Porównanie siary bydlęcej z placebo w leczeniu ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby: randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana próba (BASH)

Diagnoza: Rozpoznanie alkoholowego zapalenia wątroby stawia się na podstawie następujących kryteriów (12)

I. Przewlekłe aktywne nadużywanie alkoholu - >80 gramów u mężczyzn i >60 gramów u kobiet przez >5 lat z powodu rozwoju alkoholowej marskości wątroby (13) Spożywanie alkoholu będzie oceniane za pomocą skali AUDIT (wytyczne EASL (14) II. Czas trwania żółtaczki < 3 miesiące III. Bilirubina w surowicy >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

IOcena dotkliwości

Funkcja dyskryminacyjna Maddreya (15)

Wskaźnik funkcji dyskryminacyjnej (DFI) został pierwotnie opisany przez Maddreya i współpracowników w badaniu kontrolowanym placebo w celu oceny korzyści ze stosowania kortykosteroidów u pacjentów z AH. Oryginalna formuła to 4,6 x czas protrombinowy (sekundy) + bilirubina w surowicy (mg/dl). Zaobserwowano, że pacjenci z DFI > 93 i leczeni placebo mieli 28-dniowe przeżycie na poziomie 25%, podczas gdy pacjenci z DFI < 93 mieli 100% przeżycie. Następnie wynik ten został zmodyfikowany w 1986 roku i nazwany Zmodyfikowaną funkcją dyskryminacyjną (MDF). MDF = 4,6 x (PT pacjenta - kontrolna PT) + bilirubina w surowicy (mg/dl). Nieleczeni pacjenci z MDF >32 przeżywali na poziomie 68%. American College of Gastroenterology9 zaleca leczenie pacjentów z MDF > 32 i/lub encefalopatią. Czas protrombinowy różni się znacznie w zależności od czułości odczynnika tromboplastynowego użytego do testu. To jest wada płyty MDF.

Wynik MELD (16)

Model oceny końcowej fazy choroby wątroby (MELD) przewiduje przeżycie u pacjentów z marskością wątroby i służy do ustalania priorytetów pacjentów do przeszczepu wątroby.

Wynik MELD = (0,957 x log kreatyniny w surowicy + 0,378 x log bilirubiny w surowicy + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Zaletą skali MELD jest zastosowanie INR zamiast PT. INR jest porównywalny i jednolity we wszystkich laboratoriach na całym świecie. American Association for Study of Liver Diseases zaleca, aby wynik MELD >20 przewidywał SAH i był kryterium rozpoczęcia leczenia. Seryjne monitorowanie wyniku MELD ze zmianą o 2 lub więcej punktów w ciągu pierwszego tygodnia leczenia niezależnie przewidywało śmiertelność.

Wynik GAHS (17)

Wynik alkoholowego zapalenia wątroby typu Glasgow (GAHS) obejmuje wiek, całkowitą liczbę leukocytów obwodowych, bilirubinę w surowicy (w dniach 1 i 6-9), azot mocznikowy we krwi i PT. Jest lepszym predyktorem śmiertelności po 28 dniach niż MDF. Wynik GAHS > 9 ma bardzo złe rokowanie, chyba że jest leczony kortykosteroidami. Wadą jest brak międzynarodowej walidacji.

Model LILLE'A (18) Nie jest tradycyjnie stosowany do przewidywania śmiertelności SAH. Jednak pomaga przewidzieć śmiertelność po 7 dniach u pacjentów z SAH przyjmujących kortykosteroidy. Jeśli wynik jest większy niż 0,45, kortykosteroidy należy odstawić.

Rozpoznanie ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby stawia się na podstawie następujących kryteriów

1. MDF>32 lub
2. POŁĄCZENIE>20

Leczenie Abstynencja od alkoholu Jest to najważniejszy czynnik przewidywania wyniku po przeżyciu epizodu ostrego alkoholowego zapalenia wątroby (AH). Częstość recydywy po wyzdrowieniu z pierwszego epizodu AH waha się od 10 do 70%. Abstynencja zostanie wzmocniona przez podanie pacjentowi doustnie/dojelitowo baklofenu (agonisty receptora GABA B)

Odżywianie

Preferowanym trybem żywienia uzupełniającego jest żywienie dojelitowe. Jest tani, utrzymuje integralność błony śluzowej jelit. To z kolei zmniejsza ryzyko translokacji bakterii i endotoksyn, co skutkuje mniejszą liczbą infekcji i endotoksemii. Połączone dane z 5 badań RCT dotyczących AH wykazały poprawę stanu odżywienia w porównaniu ze standardową dietą, ale bez poprawy wskaźników przeżywalności.19 Pacjent otrzyma dietę 40kcal/kg wraz z 1,5gm/kg białka, z naciskiem na śniadanie i nocną przekąskę wraz z regularną dietą doustną. Częste karmienie w odstępach czasu zapewni lepszą równowagę azotową. Suplementacja multiwitamin z grupy B zostanie zapewniona wszystkim pacjentom (wytyczne EASL (14)

Farmakoterapia ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby

Kortykosteroidy

Kortykosteroidy są najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby. 6/13 badań z randomizacją i 4/6 metaanaliz potwierdziło stosowanie kortykosteroidów w ciężkim alkoholowym zapaleniu wątroby. Ostatnia metaanaliza danych indywidualnych pacjentów z 5 wysokiej jakości randomizowanych badań kontrolowanych z użyciem kortykosteroidów w leczeniu ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby wykazała, że ​​kortykosteroidy zapewniają względną poprawę przeżycia po 1 miesiącu o 50% (85% w porównaniu z 65% przeżycia wśród pacjentów leczonych kortykosteroidami w porównaniu z pacjentami nieleczonymi). . Liczba pacjentów potrzebnych do leczenia wynosi 5, aby zmniejszyć jeden zgon. Standardową terapią jest prednizolon doustny 40 mg dziennie lub pozajelitowy metyloprednizolon (dla pacjentów niezdolnych do przyjmowania doustnego) 32 mg dożylnie dziennie przez 4 tygodnie. Wynik Lille'a >0,45 po 7 dniach leczenia kortykosteroidami wskazuje na brak odpowiedzi, zwiększoną podatność na infekcje i zmniejszoną przeżywalność (20). Kortykosteroidy należy odstawić, jeśli wynik Lilli wynosi >0,45. Ostatnie badanie STOPAH nie wykazało istotnej poprawy śmiertelności pacjentów z SAH leczonych kortykosteroidami. Pojawił się trend na korzyść kortykosteroidów.

Pentoksyfilina

Pentoksyfilina jest inhibitorem fosfodiesterazy. Podaje się go doustnie w dawce 400 mg trzy razy dziennie przez 28 dni. W kluczowym badaniu z udziałem 101 pacjentów z SAH21 wiązało się to z 50% korzyścią w zakresie przeżycia. W innym badaniu stwierdzono, że jest lepszy od kortykosteroidów (22).

W niedawnym badaniu z udziałem 50 pacjentów w naszym ośrodku (23) stwierdziliśmy, że śmiertelność 20% vs 40% u pacjentów leczonych pentoksyfiliną w porównaniu z grupą kontrolną po 4 tygodniach leczenia. Ostre uszkodzenie nerek było przyczyną śmierci u 20% pacjentów w porównaniu z 70% pacjentów w grupie z pentoksyfiliną w porównaniu z grupą kontrolną. Pentoksyfilina indukuje powrót funkcji nerek i wątroby z tendencją do zwiększonego przeżycia. Jednak metaanaliza 5 randomizowanych kontrolowanych badań nie wykazała żadnych korzyści ze stosowania pentoksyfiliny24. W niedawno przeprowadzonym dużym badaniu leczenie kortykosteroidami i pentoksyfiliną przez 4 tygodnie w porównaniu z samym prednizolonem nie skutkowało poprawą przeżycia 6-miesięcznego.25 Do głównych działań niepożądanych należą wymioty, biegunka, ból brzucha, ból głowy i wysypka skórna.

N-acetylocyteina

N-acetylocysteina może mieć wartość jako przeciwutleniacz w leczeniu ostrego alkoholowego zapalenia wątroby, ponieważ grupa tiolowa w N-acetylocysteinie jest w stanie zmniejszyć poziom wolnych rodników. Podawanie N-acetylocysteiny może odtworzyć zapasy glutationu w hepatocytach. Obecnie N-acetylocysteina jest stosowana w leczeniu zapalenia wątroby wywołanego acetaminofenem. Dożylna acetylocysteina jest najczęściej stosowana jako antidotum w przypadku przedawkowania acetaminofenu ze względu na jej zdolność do zwiększania poziomu glutationu; jednakże jest również stosowany w leczeniu ostrej niewydolności wątroby wywołanej niepodawaniem acetaminofenu (NAI-ALF) i ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby oraz w zapobieganiu nefropatii wywołanej kontrastem (CIN). Chociaż dożylne i doustne preparaty acetylocysteiny zostały ocenione pod kątem tych wskazań, większość badań dotyczyła postaci dożylnej. IV acetylocysteina jest stosowana w leczeniu NAI-ALF w celu poprawy dotlenienia wątroby. Badanie mające na celu ocenę skuteczności glikokortykosteroidów i N-acetylocysteiny w porównaniu z samymi glikokortykosteroidami u pacjentów z ciężkim ostrym alkoholowym zapaleniem wątroby.(26) zgłosili poprawę miesięcznego przeżycia w grupie leczenia skojarzonego. Jednak 6-miesięczne przeżycie nie różniło się w obu grupach.

Siara bydlęca

Siara ludzka jest pierwszym mlekiem produkowanym po urodzeniu i jest szczególnie bogata w immunoglobuliny, peptydy przeciwdrobnoustrojowe (laktoferynę i laktoperoksydazę) oraz inne cząsteczki bioaktywne, w tym czynniki wzrostu, które są ważne dla odżywiania, wzrostu i rozwoju noworodków, a także dla odporności biernej. Siara bydlęca produkowana jest przez krowy w pierwszym dniu po porodzie. To „wczesne” mleko ma profil odżywczy i skład immunologiczny zasadniczo różniący się od mleka „dojrzałego”. Zawiera makroskładniki odżywcze, takie jak białka, węglowodany, oligosacharydy, tłuszcze i mikroelementy, takie jak witaminy i minerały, a także czynniki wzrostu, związki przeciwdrobnoustrojowe i składniki regulujące odporność albo nieobecne w dojrzałym mleku, albo obecne w znacznie niższym stężeniu.(27,28) Siara bydlęca stosowana w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV z przewlekłą biegunką(29) i biegunką rotawirusową u dzieci.(30) Dostępne dowody sugerują korzystny wpływ suplementacji siary bydlęcej na poprawę składu ciała, aspektów wyników sportowych, biegunek u osób z zespołami niedoboru odporności, wrzodów przewodu pokarmowego wywołanych przez NLPZ oraz aspektów odpowiedzi ostrej fazy, która występuje wtórnie do operacji. Wydaje się, że specyficzna hiperimmunizacyjna siara bydlęca, produkowana z wysoką aktywnością miana neutralizującego przeciwko Cryptosporidia, H. pylori, odrze, rotawirusom i Shigella sp., ma użyteczność kliniczną w stanach związanych z tymi organizmami zakaźnymi (31). choroby w Indiach i za granicą od tysięcy lat. Ajurwedyjscy lekarze z Indii używali siary bydlęcej zarówno do celów leczniczych, jak i duchowych, odkąd krowy zostały udomowione. Pod koniec XVIII wieku medycyna zachodnia zaczęła interesować się siarą i badać ją pod kątem jej potencjalnych korzyści zdrowotnych. W rezultacie był przepisywany na wiele schorzeń, w tym na wzmocnienie układu odpornościowego. Co ciekawe, aż do wynalezienia penicyliny i innych sztucznych antybiotyków w XX wieku siara była powszechnie stosowana do zwalczania infekcji bakteryjnych. Na początku XX wieku zauważono, że poziom przeciwciał w pierwszym mleku wyprodukowanym po urodzeniu był znacznie wyższy niż w mleku wyprodukowanym 72 godziny później. Obecnie opublikowano ponad 2000 artykułów naukowych, które dokumentują bezpieczeństwo i skuteczność stosowania siara. Wykazano, że ten pozornie doskonały pokarm nie jest specyficzny dla żadnego gatunku (32). W 2005 roku zgłoszono, że jest bezpieczny i skuteczny w naprawie tkanek, a także we wzmacnianiu odporności.(33) Stosowanie siary bydlęcej jako suplementu diety znacznie wzrosło w ciągu ostatnich dziesięcioleci. Siara bydlęca jest zbierana w ciągu pierwszych kilku godzin po wycieleniu od zwierząt mlecznych. Stada krów są utrzymywane pod ścisłą kontrolą w dobrym stanie higienicznym bez narażenia na przeciwciała, pestycydy i środki przeciwpasożytnicze. Siara zebrana w ciągu 24 godzin zawiera maksimum substancji, ale w mniejszych ilościach, siara zebrana później będzie większa w ilości, ale będzie zawierać mniej immunoglobin.(33) Colostrum zawiera czynniki wzrostu, które pomagają budować beztłuszczową masę mięśniową, w tym insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF-I i IGF-II) oraz hormon wzrostu (GH). IGF-I, który występuje naturalnie w siarze, jest jedynym naturalnym hormonem zdolnym do samodzielnego promowania wzrostu mięśni. IGF-y u ludzi i krów są identyczne, ale siara bydlęca faktycznie zawiera większe stężenie IGF-I niż siara ludzka. Fakt ten sprawia, że ​​siara bydlęca jest atrakcyjna dla kulturystów, sportowców i innych osób dążących do zwiększenia masy mięśniowej. Według badań przeprowadzonych w Finlandii, IGF-1 indukuje syntezę białek, co prowadzi do wzrostu beztłuszczowej masy mięśniowej bez odpowiedniego wzrostu tkanki tłuszczowej. Czynniki wzrostu w siarze „przesuwają wykorzystanie paliwa z węglowodanów na tłuszcz. Oznacza to, że organizm będzie spalał więcej tłuszczu, w tym tłuszczu powstałego ze spożywanych węglowodanów i białek, wydajniej produkując paliwo.(34) Bydło ma czynnik hormonalny, taki jak gastryna, który odgrywa rolę jako czynnik troficzny dla wzrostu błony śluzowej żołądka. GLP-2 wykazał ogólną odpowiedź troficzną w jelicie.

Peptydowe czynniki wzrostu w siarze mogą wpływać na utrzymanie masy i integralności błony śluzowej. EGF stymuluje proliferację komórek, a także wpływa na rozszczepienie krypt.(25) Siara ludzka ma wyższe stężenie czynników wzrostu w porównaniu z siarą bydlęcą. Tabele i rysunek poniżej pokazują, jak HC i BC różnią się zawartością składników odżywczych, czynnikami immunologicznymi i czynnikami wzrostu (9,35,36)

Chociaż BC są uważane za bogate źródło IgG, czynników wzrostu i laktoferyny, obecnie nie istnieją żadne określone standardy, które określałyby suplementy diety BC w odniesieniu do rzeczywistych składników lub ilości składników. Następujące składniki są ogólnie obecne w siarze bydlęcej: makroskładniki odżywcze; witaminy; minerały; Ig (IgG, IgM i IgA – w tym forma wydzielnicza); cytokiny, w tym interleukina-1beta (IL-1β), interleukina-6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworu-alfa (TNF-α) i interferon-gamma (INF-γ); czynniki wzrostu, w tym insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) I i II, transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i naskórkowy czynnik wzrostu; laktoperoksydaza; i laktoferyna. W zależności od stanu zdrowia krów, stosowanych praktyk żywieniowych, okresu zbioru oraz praktyk przetwarzania/koncentracji stosowanych przez określonych producentów, rzeczywisty zakres i ilości określonych makro- i mikroelementów, Ig, cytokin, czynników wzrostu i innych związków mogą się różnić znacznie.(37,38,39)

BC zawierają stosunkowo duże ilości Ig. Zazwyczaj Ig ogólnie, a konkretnie IgG, ma największy udział w zawartości białka w BC, przy mniejszych ilościach albuminy mleka i kazeiny. Średnia zawartość procentowa tłuszczu, białka i laktozy w siarze wynosiła odpowiednio 6,7, 14,9 i 2,5.40 W innych doniesieniach oszacowano stężenia Ig w wydzielinach bydlęcych z sutków w zakresie IgG1 (52-87 g/l), IgG2 (1,6-2,1 g/l), IgM (3,7-6,1 g/l) i IgA (3,2-6,2 g/l) /L).41,42 Z reguły udział Ig znacznie spadnie w każdym BC pobranym ponad 24 godziny po porodzie, a ilość laktoalbuminy i kazeiny wzrośnie proporcjonalnie.

Szczegółowy plan badań (materiały i metody)

Projekt badania i oprawa

Będzie to podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo próba. Planujemy badanie 2 niezależnych grup w stosunku 1:1. Wydaje się, że właściwa dawka wynosi 60 gramów, a liczba pacjentów, których należy poddać randomizacji, powinna przekraczać 40 pacjentów (10,11). Planujemy zapisać 250 pacjentów.

Do oceny tej hipotezy zerowej użyjemy nieskorygowanej statystyki chi-kwadrat.

Badanie zostanie przeprowadzone na pacjentach z ciężkim alkoholowym zapaleniem wątroby przyjętych do Oddziału

• Główny badacz: Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Pendżab, Indie
• Główny badacz: Barjesh C Sharma, GB pant Hospital, New Delhi
• Główny badacz: Saroj K Sinha, szpital PGI, Chandigarh, Indie
• Główny badacz: Sandeep Nijhawan, SMS Hospital, Jaipur, Indie
• Główny badacz: UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, Indie

Należy uzyskać świadomą zgodę pacjenta/najbliższego krewnego pacjenta na włączenie do badania.

Przypisanie

Kolejni pacjenci, u których zdiagnozowano ciężkie alkoholowe zapalenie wątroby, zostaną losowo podzieleni na dwie grupy (grupa A i B). Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu wygenerowanej komputerowo losowej sekwencji z permutowanymi blokami o różnej wielkości uwarstwionymi dla każdego ośrodka.

Maskowanie Każdy ośrodek będzie posiadał identyczne fiolki zawierające siarę bydlęcą lub pasteryzowane mleko krowie, ponumerowane seryjnie, ułożone przez personel niezaangażowany w badanie zgodnie z losową kolejnością. Lek i placebo będą miały identyczny kolor, smak, wygląd, aby zapewnić maskowanie. Cały personel badawczy będzie zaślepiony na przydział leczenia (siara bydlęca i placebo) na czas trwania badania. Badany lek będzie podawany drogą doustną. Kod losowania zostanie ujawniony dopiero po zakończeniu rekrutacji, zebraniu i analizie danych.

Implementacja randomizacji

Rejestracja pacjentów, ocena kwalifikowalności i uzyskanie świadomej zgody będą przeprowadzane przez głównego badacza (S.S. Sidhu) i głównego badacza innych ośrodków.

Interwencja w badaniu

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z nich

Ramię eksperymentalne: Siara bydlęca Żywienie dojelitowe: Białko 1,5 g/kg/dzień, energia (kcal) 30-40/dzień, witaminy B-kompleks dziennie.

Pasteryzowane siary bydlęce w postaci liofilizowanego proszku (20 g trzy razy dziennie) przez 4 tygodnie.

+ Antybiotyki + Diuretyki +Terlipresyna na HRS + Supresja kwasowości w profilaktyce krwotoków z przewodu pokarmowego + EVL na krwawienie z żylaków +leki na HE jeśli wskazane

Placebo Komparator: Placebo Żywienie dojelitowe: Białko 1,5 g/kg/dzień, energia (kcal) 30-40/dzień, witaminy z grupy B codziennie.

Placebo (pasteryzowane mleko w proszku) 20 g trzy razy dziennie przez 4 tygodnie

+ Antybiotyki + Diuretyki + Leki na HE + Terlipresyna na HRS + Supresja kwasowości w profilaktyce krwotoków z przewodu pokarmowego + EVL na krwawienia żylakowe + Jeśli wskazane.

Metody badania Rejestrację pacjentów, ocenę kwalifikowalności i uzyskanie świadomej zgody przeprowadzi P.I. każdego centrum Studium Interwencji

Leczenie SAH:

1. Żywienie dojelitowe: Białko 1,5 g/kg/dzień, energia (kcal) 30-40/dzień, witaminy z grupy B codziennie.
2. Pasteryzowana siara bydlęca (20 g trzy razy dziennie) przez 4 tygodnie na jedno ramię lub Placebo (pasteryzowane mleko) 20 g trzy razy dziennie przez 4 tygodnie.

Testy laboratoryjne

Biopsja wątroby: Biopsja przezszyjkowa wątroby zostanie pobrana przed rozpoczęciem leczenia diagnoza alkoholowego zapalenia wątroby [jeśli to możliwe]

Testy biochemiczne

Hemogram, stężenie glukozy we krwi, testy czynnościowe wątroby, czas protrombinowy, stężenie elektrolitów w surowicy, mocznik we krwi i kreatynina w surowicy będą wykonywane na początku badania, w 7 dniu, 14 dniu, 21 dniu, 28 dniach, a następnie co dwa miesiące przez dwa miesiące lub wcześniej, jeśli jest to wskazane.

Badania mikrobiologiczne:

Paracenteza diagnostyczna zostanie przeprowadzona u wszystkich pacjentów z wodobrzuszem na początku badania w celu zdiagnozowania samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej. Powtórzoną liczbę komórek (całkowitą i różnicową) należy wykonać w dniu 5 u pacjentów, u których zdiagnozowano samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej. Przy przyjęciu należy wykonać posiew krwi, posiew moczu, posiew aspiratów z rurek dotchawiczych u pacjentów wentylowanych w kierunku bakterii tlenowych i beztlenowych oraz grzybów. Należy również wykonać zdjęcie RTG klatki piersiowej.

Oszacowanie poziomu endotoksyn, alfa TNF, IL6 i IL8 zostanie wykonane na początku leczenia i na końcu leczenia.

Testy do oceny etiologicznej:

Etiologia marskości wątroby zostanie uznana za alkohol, jeśli w przeszłości występowało znaczne spożycie alkoholu (20 g dziennie dla kobiet i 80 g dziennie dla mężczyzn przez 10 lat lub więcej). Każdy pacjent zostanie przebadany na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) przy użyciu komercyjnego testu ELISA trzeciej generacji. Tam, gdzie jest to wskazane, autoimmunologiczne zapalenie wątroby będzie diagnozowane przy użyciu przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał przeciw mięśniom gładkim i anty-LKM; i hemochromatozę przy użyciu żelaza w surowicy, TIBC, wysycenia ferrytyną i transferyną. Każdy pacjent powinien mieć wykonane USG jamy brzusznej. W razie wskazań wykonano endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Analiza płynu puchlinowego: Analiza płynu puchlinowego zostanie przeprowadzona pierwszego i piątego dnia leczenia.

Miary wyniku i punkty końcowe Podstawowa miara wyniku

Przeżycie po 3 miesiącach

Miara wyniku wtórnego

1. Przeżycie po 1 miesiącu
2. Zmiany poziomów mDF/MELD będą mierzone na początku leczenia i po 4 tygodniach leczenia
3. Zmiany poziomu endotoksyn będą mierzone na początku badania i po 4 tygodniach leczenia
4. Zmiana poziomu cytokin będzie mierzona na początku badania i po 4 tygodniach leczenia
5. Liczba epizodów sepsy (bakteriemia, zapalenie płuc, SBP, zapalenie tkanki łącznej, ZUM)

Punkty końcowe badania

1. Śmierć związana z wątrobą
2. Transplantacja wątroby
3. Śmierć z innych przyczyn
4. Powikłanie choroby (krwawienie z przewodu pokarmowego, niewydolność nerek, posocznica)

Monitorowanie zdarzeń niepożądanych:

Każde zdarzenie niepożądane zostanie zarejestrowane z określeniem czasu wystąpienia, czasu trwania, ciężkości i związku z badanym lekiem.

Tolerancja

Tolerancja badanego leku zostanie oceniona przez porównanie pełnej morfologii krwi, testów czynności wątroby i testów czynności nerek na początku i na końcu leczenia.

Obserwacja Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez okres do 3 miesięcy lub do śmierci. Stan żywy lub zmarły zostanie oceniony przez telefon do członka rodziny lub kontakt z rejestrem zgonów pacjentów w miejscu urodzenia lub zamieszkania.

Analiza statystyczna:

Porównania zostaną wykonane za pomocą testu Wilcoxona lub testu t dla zmiennych ciągłych zgodnie z normalnością rozkładu oraz testu χ2 lub testu dokładnego Fishera dla zmiennych jakościowych. Wszystkie wyniki zmiennych ciągłych wyrażono jako średnie i 95% przedziały ufności (CI) dla zmiennych ciągłych oraz jako częstości, procenty i 95% przedziały ufności dla zmiennych kategorycznych. Wyniki pierwotne zostaną przedstawione dla wszystkich analiz jako nieskorygowane. Skumulowana częstość zgonów zostanie oszacowana metodą Kaplana-Meiera w każdej leczonej grupie. Istotność statystyczna współczynnika ryzyka (HR) dla przydziału leczenia zostanie przetestowana przy użyciu modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Potencjalna heterogeniczność efektu leczenia według różnych ośrodków badawczych zostanie przetestowana przez dodanie centrum interakcji × leczenie w modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Potencjalne czynniki ryzyka zostaną najpierw przetestowane za pomocą modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa w analizie jednowymiarowej. Zmienne prognostyczne o istotności na poziomie mniejszym niż 0,10 w analizach jednoczynnikowych zostaną włączone do wielowymiarowego modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa po usunięciu zmiennych wykazujących wysoki stopień współliniowości. Czynniki uwzględnione w wyniku złożonym nie zostaną uwzględnione w analizie wielu zmiennych, aby uniknąć błędu systematycznego związanego z efektem współliniowości. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono w populacji, która miała zamiar leczyć, jak również w populacji zgodnej z protokołem.

Planujemy badanie 2 niezależnych grup w stosunku 1:1. Wcześniejsze dane wskazują, że gdy 40 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym przewodu pokarmowego zostało losowo przydzielonych i otrzymywało codziennie 56 g siary bydlęcej przez 3 dni przed operacją) lub placebo, a przebieg poziomów endotoksyn w osoczu i zdolność neutralizacji endotoksyn (ENC) mierzono codziennie do 10. doba pooperacyjna 10. Wyniki pokazały, że poziomy LPS w grupie LC1, wyrażone jako AUC, były znacząco niższe niż w grupie kontrolnej (p < 0,05). Różnica między obiema grupami była widoczna w dniu operacji i dzień po niej. Spadek zdolności neutralizacji endotoksyn (ENC) był istotnie mniejszy u pacjentów leczonych BCC, a powrót do wartości początkowych był szybszy niż w grupie kontrolnej (p < 0,006).

W drugim randomizowanym badaniu, 40 gramów siary bydlęcej podano okołooperacyjnie 60 pacjentom operowanym na otwartym sercu bez jakiegokolwiek spadku poziomu LPS lub spadku ENC.(11) Wydaje się, że właściwa dawka wynosi 60 gramów, a liczba pacjentów, których należy poddać randomizacji, powinna przekraczać 40 pacjentów (10,11).

Wielkość próby: Współczynnik przeżycia pacjentów w grupie standardowego leczenia wyniósł 22% (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). Nie ma współczesnego randomizowanego kontrolowanego badania na tego typu pacjentach (mDf >60, MELD >30). Uważamy, że wzrost przeżywalności o 20% jest klinicznie znaczący i wystarczający do zmiany praktyki. Aby wykryć wzrost przeżycia o 20% (z 22% do 42%) w ciągu 3 miesięcy, wielkość próby oparta na przeżyciu w ustalonym punkcie czasowym (22% vs 42% po 3 miesiącach), wymagamy 79 na grupę + 10% rezygnuje. Całkowita wielkość próby wymagana do badania wynosi 174.