Vergleich von Rinderkolostrum versus Placebo bei der Behandlung von schwerer alkoholischer Hepatitis: Eine randomisierte kontrollierte Doppelblindstudie (BC-SAAH)

Diagnose: Die Diagnose einer Alkoholhepatitis wird anhand der folgenden Kriterien gestellt (12)

I. Chronischer aktiver Alkoholmissbrauch – > 80 Gramm bei Männern und > 60 Gramm bei Frauen für > 5 Jahre zur Entwicklung einer alkoholischen Zirrhose (13) Der Alkoholkonsum wird mit dem AUDIT-Score bewertet (EASL-Richtlinien (14) II. Dauer der Gelbsucht < 3 Monate III. Serumbilirubin >5 mg/dl i.v. AST/ALT > 2:1 V. AST

Bewertung des Schweregrades

Maddreys Diskriminanzfunktion (15)

Der Discriminant Function Index (DFI) wurde ursprünglich von Maddrey und Kollegen in einer Placebo-kontrollierten Studie beschrieben, um den Nutzen von Kortikosteroiden bei Patienten mit AH zu bewerten. Die ursprüngliche Formel war 4,6 x Prothrombinzeit (Sekunden) + Serumbilirubin (mg/dl). Es wurde beobachtet, dass Patienten mit einem DFI > 93, die mit Placebo behandelt wurden, eine 28-Tage-Überlebensrate von 25 % hatten, während Patienten mit einem DFI < 93 eine Überlebensrate von 100 % hatten. Anschließend wurde dieser Score 1986 modifiziert und Modified Discriminant Function (MDF) genannt. MDF = 4,6 x (PT des Patienten – Kontroll-PT) + Serumbilirubin (mg/dl). Unbehandelte Patienten mit MDF >32 hatten eine Überlebensrate von 68 %. Das American College of Gastroenterology9 empfiehlt, dass Patienten mit MDF > 32 und/oder Enzephalopathie behandelt werden sollten. Die Prothrombinzeit variiert stark in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit des für den Test verwendeten Thromboplastin-Reagens. Das ist der Nachteil von MDF.

MELD-Punktzahl (16)

Das Modell für Lebererkrankungen im Endstadium (MELD) prognostiziert das Überleben von Patienten mit Zirrhose und wird verwendet, um Patienten für eine Lebertransplantation zu priorisieren.

MELD-Score = (0,957 x log Serumkreatinin + 0,378 x log Serumbilirubin + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Der Vorteil des MELD-Scores ist die Verwendung von INR anstelle von PT. Die INR ist vergleichbar und einheitlich für Labore weltweit. Die American Association for Study of Liver Diseases empfiehlt, dass ein MELD-Score >20 eine SAH vorhersagt und das Kriterium für die Einleitung einer Behandlung sein sollte. Eine fortlaufende Überwachung des MELD-Scores mit einer Änderung von 2 oder mehr Punkten in der ersten Behandlungswoche hat eine unabhängige Vorhersage der Mortalität ergeben.

GAHS-Score (17)

Der Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) umfasst das Alter, die periphere Gesamtleukozytenzahl, das Serumbilirubin (an den Tagen 1 und 6–9), den Harnstoffstickstoff im Blut und die PT. Es ist ein besserer Prädiktor für die Mortalität nach 28 Tagen als MDF. Ein GAHS-Score > 9 hat eine extrem schlechte Prognose, wenn er nicht mit Kortikosteroiden behandelt wird. Der Nachteil ist die fehlende internationale Validierung.

LILLES Modell (18) Es wird traditionell nicht zur Vorhersage der Sterblichkeit bei SAH verwendet. Es hilft jedoch, die Sterblichkeit nach 7 Tagen von SAH-Patienten unter Kortikosteroiden vorherzusagen. Wenn der Wert mehr als 0,45 beträgt, sollte die Kortikosteroid-Behandlung beendet werden.

Die Diagnose einer schweren alkoholischen Hepatitis wird anhand der folgenden Kriterien gestellt

1. MDF>32, bzw
2. MELD>20

Behandlung Alkoholabstinenz Dies ist der wichtigste Faktor für die Vorhersage des Ergebnisses nach überstandener akuter alkoholischer Hepatitis (AH). Die Rückfallhäufigkeit nach Genesung von der ersten AH-Episode variiert zwischen 10 und 70 %. Die Abstinenz wird durch orale/enterale Verabreichung von Baclofen (GABA-B-Rezeptoragonist) an den Patienten verstärkt.

Ernährung

Die enterale Ernährung ist die bevorzugte Form der ergänzenden Ernährung. Es ist billig und erhält die Integrität der Darmschleimhaut. Dies wiederum verringert das Risiko einer Bakterien- und Endotoxintranslokation, was zu weniger Infektionen und Endotoxämie führt. Gepoolte Daten aus 5 RCTs von AH haben einen verbesserten Ernährungszustand im Vergleich zur Standardnahrungsaufnahme gezeigt, jedoch ohne Verbesserung der Überlebensraten.19 Der Patient erhält 40.000 kcal/kg Nahrung zusammen mit 1,5 g/kg Proteinen, wobei das Frühstück und ein nächtlicher Snack mit regelmäßiger oraler Ernährung betont werden. Zur Verbesserung des Stickstoffgleichgewichts werden häufige Intervallfütterungen gegeben. B-Komplex-Multivitamine werden allen Patienten zur Verfügung gestellt (EASL-Richtlinien (14)

Pharmakotherapie der schweren alkoholischen Hepatitis

Kortikosteroide

Kortikosteroide sind die am häufigsten verwendete Behandlung für schwere alkoholische Hepatitis. 6/13 randomisierte kontrollierte Studien und 4/6 Metaanalysen haben die Anwendung von Kortikosteroiden bei schwerer alkoholischer Hepatitis unterstützt. Die letzte Metaanalyse einzelner Patientendaten aus 5 qualitativ hochwertigen randomisierten kontrollierten Studien mit Kortikosteroiden bei schwerer alkoholischer Hepatitis kam zu dem Schluss, dass Kortikosteroide einen relativen Überlebensvorteil von 50 % nach 1 Monat bieten (85 % gegenüber 65 % Überlebensrate bei mit Kortikosteroiden behandelten Patienten gegenüber unbehandelten Patienten). . Die Zahl der Patienten, die behandelt werden müssen, beträgt 5, um einen Todesfall zu reduzieren. Orales Prednisolon 40 mg täglich oder parenterales Methylprednisolon (für Patienten, das nicht in der Lage ist, es oral einzunehmen) 32 mg intravenös täglich für 4 Wochen ist die Standardtherapie. Ein Lille-Score von > 0,45 nach 7 Tagen Behandlung mit Kortikosteroiden ist ein Hinweis auf Nichtansprechen, erhöhte Infektanfälligkeit und vermindertes Überleben (20). Die Kortikosteroide sollten abgesetzt werden, wenn der Lilli-Score > 0,45 ist. Die jüngste STOPAH-Studie konnte keine signifikante Verbesserung der Sterblichkeit von mit Kortikosteroiden behandelten SAH-Patienten zeigen. Es gab einen Trend zugunsten von Kortikosteroiden.

Pentoxifyllin

Pentoxifyllin ist ein Phosphodiesterase-Hemmer. Es wird oral in einer Dosis von 400 mg dreimal täglich für 28 Tage verabreicht. In einer zulassungsrelevanten Studie mit 101 SAH21-Patienten war sie mit einem Überlebensvorteil von 50 % verbunden. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass es Kortikosteroiden überlegen ist (22).

In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 50 Patienten in unserem Zentrum (23) fanden wir nach 4-wöchiger Behandlung eine Mortalität von 20 % gegenüber 40 % bei Patienten, die mit Pentoxifyllin behandelt wurden, im Vergleich zu Kontrollen. Akute Nierenschädigung war die Todesursache bei 20 % der Patienten im Vergleich zu 70 % der Patienten in der Pentoxifyllin-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen. Pentoxifyllin induziert die Wiederherstellung der Nieren- und Leberfunktionen mit einem Trend zu einem erhöhten Überleben. Eine Metaanalyse von 5 randomisierten kontrollierten Studien konnte jedoch keinen Nutzen von Pentoxifyllin zeigen24. In einer kürzlich durchgeführten großen Studie führte eine vierwöchige Behandlung mit Corticosteroiden plus Pentoxifyllin im Vergleich zu Prednisolon allein nicht zu einem verbesserten 6-Monats-Überleben.25 Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und Hautausschlag.

N-Acetylcytein

N-Acetylcystein könnte als Antioxidans bei der Behandlung von akuter alkoholischer Hepatitis wertvoll sein, da die Thiolgruppe in N-Acetylcystein in der Lage ist, die Konzentration freier Radikale zu reduzieren. Die Gabe von N-Acetylcystein könnte die Glutathionvorräte der Hepatozyten wiederherstellen. Gegenwärtig wird N-Acetylcystein bei der Behandlung von Acetaminophen-induzierter Hepatitis verwendet. Intravenöses Acetylcystein wird aufgrund seiner Fähigkeit, den Glutathionspiegel zu erhöhen, am häufigsten als Gegenmittel für eine Paracetamol-Überdosierung verwendet. Es wird jedoch auch zur Behandlung von nicht-Acetaminophen-induziertem akutem Leberversagen (NAI-ALF) und schwerer alkoholischer Hepatitis sowie zur Vorbeugung von kontrastmittelinduzierter Nephropathie (CIN) eingesetzt. Obwohl die intravenösen und oralen Formulierungen von Acetylcystein für diese Indikationen bewertet wurden, haben die meisten Studien die i.v.-Form untersucht. IV. Acetylcystein wird bei der Behandlung von NAI-ALF verwendet, um die Sauerstoffversorgung der Leber zu verbessern. Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Glucocorticoiden plus N-Acetylcystein im Vergleich zu Glucocorticoiden allein bei Patienten mit schwerer akuter alkoholischer Hepatitis.(26) berichteten in der kombinierten Behandlungsgruppe über eine verbesserte Überlebenszeit nach einem Monat. Das 6-Monats-Überleben war jedoch in den beiden Gruppen nicht unterschiedlich.

Rinderkolostrum

Menschliches Kolostrum ist die erste nach der Geburt produzierte Milch und ist besonders reich an Immunglobulin, antimikrobiellen Peptiden (Lactoferrin und Lactoperoxidase) und anderen bioaktiven Molekülen, einschließlich Wachstumsfaktoren, die für die Ernährung, das Wachstum und die Entwicklung von Neugeborenen sowie für die passive Immunität wichtig sind. Rinderkolostrum wird von den Kühen am ersten Tag nach der Geburt produziert. Diese "frühe" Milch hat ein Nährstoffprofil und eine immunologische Zusammensetzung, die sich wesentlich von "reifer" Milch unterscheidet. Es enthält Makronährstoffe wie Proteine, Kohlenhydrate, Oligosaccharide, Fette und Mikronährstoffe wie Vitamine und Mineralstoffe sowie Wachstumsfaktoren, antimikrobielle Verbindungen und immunregulierende Bestandteile, die entweder in reifer Milch nicht oder in wesentlich geringerer Konzentration vorhanden sind.(27,28) Rinderkolostrum zur Behandlung von HIV-positiven Patienten mit chronischem Durchfall (29) und Rotavirus-Durchfall bei Kindern (30). Verfügbare Beweise deuten auf eine vorteilhafte Wirkung der Ergänzung von Rinderkolostrum bei der Verbesserung der Körperzusammensetzung, Aspekten der sportlichen Leistung, Durchfall bei Personen mit Immunschwäche-Syndromen, NSAID-induzierten Magen-Darm-Geschwüren und Aspekten der Akute-Phase-Reaktion hin, die nach einer Operation auftritt. Spezifisches hyperimmunes Rinderkolostrum, das mit einer hohen neutralisierenden Titeraktivität gegen Cryptosporidia, H. pylori, Masern, Rotavirus und Shigella sp. hergestellt wird, scheint klinischen Nutzen bei Erkrankungen zu haben, die mit diesen infektiösen Organismen in Verbindung stehen (31). Historisch wurde Kolostrum für verschiedene Zwecke verwendet Krankheiten in Indien und im Ausland seit Tausenden von Jahren. Ayurveda-Ärzte in Indien haben Rinderkolostrum sowohl für medizinische als auch für spirituelle Zwecke verwendet, seit Kühe zum ersten Mal domestiziert wurden. Im späten 18. Jahrhundert begann die westliche Medizin, sich für Kolostrum zu interessieren und es auf seine potenziellen gesundheitlichen Vorteile zu untersuchen. Infolgedessen wurde es für viele Erkrankungen verschrieben, einschließlich der Stärkung des Immunsystems. Interessanterweise wurde Colostrum bis zur Entwicklung von Penicillin und anderen künstlichen Antibiotika im 20. Jahrhundert häufig zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt. Im frühen 20. Jahrhundert wurde festgestellt, dass die Antikörperspiegel in der ersten Milch, die nach der Geburt produziert wurde, viel höher waren als die Spiegel, die in der Milch gefunden wurden, die 72 Stunden später produziert wurde. Mittlerweile gibt es über 2000 veröffentlichte wissenschaftliche Artikel, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung dokumentieren Kolostrum. Es hat sich gezeigt, dass dieses scheinbar perfekte Futter nicht artspezifisch ist (32). Im Jahr 2005 wurde berichtet, dass es sicher und wirksam bei der Reparatur von Geweben sowie zur Stärkung der Immunität ist. (33) Die Verwendung von Rinderkolostrum als Nahrungsergänzungsmittel hat in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen. Rinderkolostrum wird innerhalb der ersten paar Stunden nach dem Kalben von Milchvieh geerntet. Die Kuhherden werden unter strenger Aufsicht in gutem Hygienezustand gehalten, ohne Antikörpern, Pestiziden und Wurmmitteln ausgesetzt zu sein. Das innerhalb von 24 Stunden gesammelte Kolostrum enthält maximale Substanzen, aber weniger Mengen, später gesammeltes Kolostrum wird mehr in der Menge sein, aber weniger Immunoglobine enthalten.(33) Colostrum enthält die Wachstumsfaktoren, die beim Aufbau magerer Muskelmasse helfen, einschließlich insulinähnlicher Wachstumsfaktoren (IGF-I & IGF-II) und Wachstumshormon (GH). IGF-I, das natürlicherweise im Kolostrum vorkommt, ist das einzige natürliche Hormon, das in der Lage ist, das Muskelwachstum selbst zu fördern. Die IGFs in Menschen und Kühen sind identisch, aber Rinderkolostrum enthält tatsächlich eine größere Konzentration an IGF-I als menschliches Kolostrum. Diese Tatsache macht Rinderkolostrum attraktiv für Bodybuilder, Sportler und andere, die Muskelmasse aufbauen wollen. Laut einer in Finnland durchgeführten Studie induziert IGF-1 die Proteinsynthese, was zu einer Zunahme der mageren Muskelmasse ohne eine entsprechende Zunahme des Fettgewebes führt. Die Wachstumsfaktoren im Kolostrum „verlagern die Brennstoffverwertung von Kohlenhydraten zu Fett. Dies bedeutet, dass der Körper mehr Fett verbrennt, einschließlich Fett, das aus den verbrauchten Kohlenhydraten und Proteinen hergestellt wird, wodurch Kraftstoff effizienter produziert wird.(34) Rinder haben einen Hormonfaktor wie Gastrin, der als trophischer Faktor für das Schleimhautwachstum im Magen eine Rolle spielt. GLP-2 hat im Darm eine allgemeine trophische Reaktion gezeigt.

Peptid-Wachstumsfaktoren im Kolostrum können die Aufrechterhaltung der Schleimhautmasse und -integrität beeinflussen. EGF stimuliert die Zellproliferation und beeinflusst auch die Kryptenspaltung.(25) Menschliches Kolostrum hat im Vergleich zu Rinderkolostrum eine höhere Konzentration an Wachstumsfaktoren. Die folgenden Tabellen und Abbildungen zeigen, wie sich HC und BC in ihrem Nährstoffgehalt, immunologischen Faktoren und Wachstumsfaktoren unterscheiden (9,35,36)

Während BC als reichhaltige Quelle für IgG, Wachstumsfaktoren und Lactoferrin gilt, gibt es derzeit keine spezifischen Standards, die BC-Nahrungsergänzungsmittel in Bezug auf die tatsächlichen Bestandteile oder Mengen von Bestandteilen definieren. Die folgenden Bestandteile sind im Allgemeinen in Rinderkolostrum vorhanden: Makronährstoffe; Vitamine; Mineralien; Ig (IgG, IgM und IgA – einschließlich der sekretorischen Form); Zytokine einschließlich Interleukin-1beta (IL-1β), Interleukin-6 (IL-6), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Interferon-gamma (INF-γ); Wachstumsfaktoren einschließlich Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor (IGF) I und II, transformierender Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) und epidermaler Wachstumsfaktor; Lactoperoxidase; und Lactoferrin. Abhängig von der Gesundheit der Kühe, den angewandten Fütterungspraktiken, dem Sammelzeitraum und den von bestimmten Herstellern angewandten Verarbeitungs-/Konzentrationspraktiken können das tatsächliche Spektrum und die Mengen bestimmter Makro- und Mikronährstoffe, Ig, Zytokine, Wachstumsfaktoren und anderer Verbindungen variieren erheblich.(37,38,39)

BC enthalten relativ hohe Mengen an Ig. Typischerweise stellt Ig im Allgemeinen und IgG im Besonderen den größten Beitrag zum Proteingehalt in BC dar, wobei Lactalbumin und Casein geringere Mengen beitragen. Die durchschnittlichen Prozentsätze an Fett, Protein und Laktose im Kolostrum betrugen 6,7, 14,9 bzw. 2,5.40 Andere Berichte haben geschätzte Ig-Konzentrationen aus Rindersekreten mit Bereichen für IgG1 (52-87 g/l), IgG2 (1,6-2,1 g/l), IgM (3,7-6,1 g/l) und IgA (3,2-6,2 g /L).41,42 In der Regel sinkt der Ig-Beitrag bei jedem BC, das mehr als 24 Stunden nach der Geburt gesammelt wird, erheblich, und die Menge an Lactalbumin und Casein steigt proportional an.

Detaillierter Forschungsplan (Materialien und Methoden)

Studiendesign und Setting

Dies wird eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie sein. Wir planen eine Studie von 2 unabhängigen Gruppen im Verhältnis 1:1. Die richtige Dosis scheint 60 Gramm zu betragen, und die Anzahl der Patienten, die randomisiert werden müssen, sollte mehr als 40 Patienten betragen (10,11). Wir planen, 250 Patienten einzuschreiben.

Wir werden eine unkorrigierte Chi-Quadrat-Statistik verwenden, um diese Nullhypothese zu bewerten.

Die Studie wird an Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis durchgeführt, die in aufgenommen wurden

• Hauptforscher: Sandeep S. Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Punjab, Indien
• Hauptforscher: Barjesh C. Sharma, GB Pant Hospital, Neu-Delhi
• Hauptforscher: Saroj K Sinha, PGI-Krankenhaus, Chandigarh, Indien
• Hauptforscher: Sandeep Nijhawan, SMS Hospital, Jaipur, Indien
• Hauptforscher: UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, Indien

Die Einverständniserklärung des Patienten/nächsten Verwandten des Patienten zur Aufnahme in die Studie muss eingeholt werden.

Abtretung

Aufeinanderfolgende Patienten, bei denen eine schwere alkoholische Hepatitis diagnostiziert wurde, werden randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt (Gruppe A und B). Die Randomisierung wird unter Verwendung einer computergenerierten Zufallssequenz mit permutierten Blöcken unterschiedlicher Größe durchgeführt, die für jedes Zentrum geschichtet sind.

Maskierung Jedes Zentrum verfügt über nummerierte identische Fläschchen mit Rinderkolostrum oder pasteurisierter Rindermilch, die von einem Personal, das nicht an der Studie beteiligt ist, gemäß der zufälligen Reihenfolge angeordnet werden. Das Medikament und das Placebo sind in Farbe, Geschmack und Aussehen identisch, um eine Maskierung zu gewährleisten. Das gesamte Studienpersonal ist für die Dauer der Studie gegenüber der Behandlungszuweisung (Rinderkolostrum und Placebo) verblindet. Das Studienmedikament wird oral verabreicht. Der Randomisierungscode wird erst nach Abschluss der Rekrutierung, Datenerhebung und Datenanalyse bekannt gegeben.

Implementierung der Randomisierung

Die Registrierung von Patienten, die Beurteilung der Eignung und die Einholung der Einverständniserklärung werden vom Hauptprüfarzt (S.S. Sidhu) und den Hauptprüfärzten anderer Zentren durchgeführt.

Studienintervention

Die Patienten werden entweder randomisiert

Experimenteller Arm: Rinderkolostrum Enterale Ernährung: Protein 1,5 g/kg/Tag, Energie (kcal) 30-40/Tag, Vitamine des B-Komplexes täglich.

Pasteurisiertes Rinderkolostrum als gefriergetrocknetes Pulver (20 g dreimal täglich) für 4 Wochen.

+ Antibiotika + Diuretika + Terlipressin für HRS + Säuresuppression zur Prophylaxe gegen Magen-Darm-Blutungen + EVL für Varizenblutung + Medikamente für HE, falls angezeigt

Placebo-Vergleich: Placebo Enterale Ernährung: Protein 1,5 g/kg/Tag, Energie (kcal) 30-40/Tag, Vitamine des B-Komplexes täglich.

Placebo (pasteurisiertes Milchpulver) 20 g dreimal täglich für 4 Wochen

+ Antibiotika + Diuretika + Medikamente bei HE + Terlipressin bei HRS + Säuresuppression zur Prophylaxe gegen Magen-Darm-Blutungen + EVL bei Varizenblutung + ggf.

Studienmethoden Die Aufnahme von Patienten, die Beurteilung der Eignung und die Einholung der Einverständniserklärung werden von P.I. jedes Zentrums Study Intervention

Behandlung von SAH:

1. Enterale Ernährung: Protein 1,5 g/kg/Tag, Energie (kcal) 30-40/Tag, Vitamine des B-Komplexes täglich.
2. Pasteurisiertes Rinderkolostrum (20 g dreimal täglich) für 4 Wochen in einem Arm oder Placebo (pasteurisierte Milch) 20 g dreimal täglich für 4 Wochen.

Labortests

Leberbiopsie: Transjuguläre Leberbiopsien werden vor Beginn der Therapie durchgeführt Diagnose einer Alkoholhepatitis [wenn möglich]

Biochemische Tests

Hämogramm, Blutzucker, Leberfunktionstests, Prothrombinzeit, Serumelektrolyte, Blutharnstoff und Serumkreatinin werden zu Beginn und am und am 7. Tag, 14 Tage, 21 Tage, 28 Tage und dann alle zwei Monate für zwei Monate oder früher, falls angezeigt, durchgeführt.

Mikrobiologische Tests:

Bei allen Patienten mit Aszites wird zu Studienbeginn eine diagnostische Parazentese durchgeführt, um eine spontane bakterielle Peritonitis zu diagnostizieren. Bei Patienten, bei denen eine spontane bakterielle Peritonitis diagnostiziert wurde, muss am Tag 5 eine erneute Zellzählung (Gesamt- und Differenzialzählung) durchgeführt werden. Blutkulturen, Urinkulturen, Kulturen von Aspiraten aus Endotrachealtuben bei beatmeten Patienten auf aerobe und anaerobe Bakterien und Pilze müssen bei der Aufnahme angelegt werden. Auch eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ist anzufertigen.

Die Schätzung des Endotoxinspiegels, Alpha-TNF, IL6 und IL8 wird zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung durchgeführt.

Tests zur ätiologischen Bewertung:

Als Ätiologie der Zirrhose wird Alkohol angesehen, wenn in der Vorgeschichte ein signifikanter Alkoholkonsum (20 g/Tag für Frauen und 80 g/Tag für Männer über 10 Jahre oder länger) vorliegt. Jeder Patient wird mit einem kommerziellen ELISA der dritten Generation auf Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Anti-Hepatitis C (HCV)-Antikörper getestet. Wo immer angezeigt, wird eine Autoimmunhepatitis unter Verwendung von antinukleären Antikörpern, Anti-Glattmuskel-Antikörpern und Anti-LKM diagnostiziert; und Hämochromatose unter Verwendung von Serumeisen, TIBC, Ferritin und Transferrinsättigung. Bei jedem Patienten wird eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens durchgeführt. Gegebenenfalls wird eine Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts durchgeführt.

Aszitesflüssigkeitsanalyse: Die Aszitesflüssigkeitsanalyse wird am 1. und 5. Behandlungstag durchgeführt.

Ergebnismaße und Endpunkte Primäres Ergebnismaß

Überleben nach 3 Monaten

Sekundäres Ergebnismaß

1. Überleben nach 1 Monat
2. Die Veränderung der mDF-Spiegel/MELD wird zu Studienbeginn und nach 4 Behandlungswochen gemessen
3. Die Veränderung der Endotoxinspiegel wird zu Studienbeginn und nach 4 Behandlungswochen gemessen
4. Die Veränderung der Zytokinspiegel wird zu Studienbeginn und nach 4 Behandlungswochen gemessen
5. Anzahl der Sepsis-Episoden (Bakteriämie, Pneumonie, SBP, Cellulitis, HWI)

Studienendpunkte

1. Leberbedingter Tod
2. Lebertransplantation
3. Tod durch andere Ursachen
4. Komplikation der Krankheit (GI-Blutung, Nierenversagen, Sepsis)

Überwachung auf unerwünschte Ereignisse:

Jedes unerwünschte Ereignis wird unter Angabe des Zeitpunkts des Auftretens, der Dauer, des Schweregrads und des Zusammenhangs mit der Testmedikation aufgezeichnet.

Verträglichkeit

Die Verträglichkeit des Studienmedikaments wird durch Vergleich des vollständigen Blutbildes, Leberfunktionstests und Nierenfunktionstests zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung beurteilt.

Nachsorge Alle Patienten werden bis zu 3 Monate oder bis zum Tod nachbeobachtet. Der Status lebendig oder tot wird durch einen Anruf bei einem Familienmitglied oder durch Kontaktaufnahme mit dem Sterberegister bei Patienten am Geburts- oder Wohnort festgestellt.

Statistische Analyse:

Vergleiche werden mit dem Wilcoxon- oder t-Test für kontinuierliche Variablen gemäß der Normalverteilung und mit dem χ2-Test oder dem exakten Fisher-Test für qualitative Variablen durchgeführt. Alle Ergebnisse kontinuierlicher Variablen wurden als Mittelwerte und 95 %-Konfidenzintervalle (KIs) für kontinuierliche Variablen und als Häufigkeiten, Prozentsätze und 95 %-KIs für kategoriale Variablen ausgedrückt. Die Primärergebnisse werden für alle Analysen als nicht adjustiert dargestellt. Die kumulative Inzidenz von Todesfällen wird in jeder Behandlungsgruppe nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Die statistische Signifikanz der Hazard Ratio (HR) für die Behandlungszuweisung wird unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodells getestet. Die potenzielle Heterogenität des Behandlungseffekts nach verschiedenen Studienzentren wird durch Hinzufügen eines Interaktionszentrums × Behandlung im Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell getestet. Potenzielle Risikofaktoren werden zunächst durch das Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell in einer univariaten Analyse getestet. Prognosevariablen mit einer Signifikanz auf einem Niveau von weniger als 0,10 in univariaten Analysen werden in ein multivariables Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell aufgenommen, nachdem Variablen entfernt wurden, die einen hohen Grad an Kolinearität aufweisen. Faktoren, die in einem zusammengesetzten Score enthalten sind, werden nicht in die multivariable Analyse einbezogen, um Verzerrungen im Zusammenhang mit dem Effekt der Kolinearität zu vermeiden. Alle statistischen Analysen wurden sowohl in der Intention-to-treat-Population als auch in der Per-Protocol-Population durchgeführt.

Wir planen eine Studie von 2 unabhängigen Gruppen im Verhältnis 1:1. Frühere Daten zeigen, dass, wenn 40 Patienten, die sich einer Magen-Darm-Operation unterziehen, randomisiert wurden und 3 Tage lang präoperativ 56 g täglich Rinderkolostrum oder Placebo erhielten, der Verlauf der Plasma-Endotoxinspiegel und der Endotoxin-Neutralisationskapazität (ENC) täglich bis zum 10. gemessen wurde postoperativer Tag 10. Die Ergebnisse zeigten, dass die LPS-Spiegel in der LC1-Gruppe, ausgedrückt als AUC, signifikant niedriger waren als die in der Kontrollgruppe (p < 0,05). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war am Tag der Operation und am Tag danach offensichtlich. Der Abfall der Endotoxin-Neutralisationskapazität (ENC) war bei den mit BCC behandelten Patienten signifikant geringer und die Rückkehr zu den Ausgangswerten war schneller als in der Kontrollgruppe (p < 0,006).

In der zweiten randomisierten Studie wurden 40 g Rinderkolostrum perioperativ an 60 Patienten mit Operationen am offenen Herzen verabreicht, ohne dass die LPS-Spiegel abnahmen oder der ENC abfiel.(11) Die richtige Dosis scheint 60 Gramm zu betragen, und die Anzahl der Patienten, die randomisiert werden müssen, sollte mehr als 40 Patienten betragen (10,11).

Stichprobengröße: Die Überlebensrate von Patienten im Arm mit medizinischer Standardbehandlung betrug 22 % (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). Es gibt keine aktuelle randomisierte kontrollierte Studie mit dieser Art von Patienten (mDf > 60, MELD > 30). Wir erachten eine Steigerung der Überlebensrate um 20 % als klinisch sinnvoll und ausreichend, um die Praxis zu ändern. Um eine Überlebenssteigerung von 20 % (von 22 % auf 42 %) in 3 Monaten zu erkennen, benötigen wir 79 pro Gruppe + 10 %. Die Stichprobengröße basiert auf dem Überleben zu einem festen Zeitpunkt (22 % vs. Ausfälle. Die für die Studie erforderliche Gesamtstichprobengröße beträgt 174.