Confronto tra colostro bovino e placebo nel trattamento dell'epatite alcolica grave: uno studio controllato randomizzato in doppio cieco (BC-SAAH)

Diagnosi: la diagnosi di epatite alcolica è fatta dai seguenti criteri (12)

I. Abuso cronico attivo di alcol - > 80 grammi nei maschi e > 60 grammi nelle femmine per > 5 anni per lo sviluppo di cirrosi alcolica (13) Il consumo di alcol sarà valutato con il punteggio AUDIT (linee guida EASL (14) II. Durata dell'ittero < 3 mesi III. Bilirubina sierica >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

Valutazione della gravità

La funzione discriminante di Maddrey (15)

L'indice di funzione discriminante (DFI) è stato originariamente descritto da Maddrey e colleghi in uno studio controllato con placebo per valutare il beneficio dei corticosteroidi nei pazienti con AH. La formula originale era 4,6 x tempo di protrombina (secondi) + bilirubina sierica (mg/dl). È stato osservato che i pazienti con un DFI >93 e trattati con placebo avevano una sopravvivenza a 28 giorni del 25%, mentre quelli con un DFI <93 avevano una sopravvivenza del 100%. Successivamente questo punteggio è stato modificato nel 1986 e denominato Funzione Discriminante Modificata (MDF). MDF = 4,6 x (PT paziente - PT controllo) + bilirubina sierica (mg/dl). I pazienti non trattati con MDF >32 avevano una sopravvivenza del 68%. L'American College of Gastroenterology9 raccomanda di trattare i pazienti con MDF > 32 e/o encefalopatia. Il tempo di protrombina varia notevolmente a seconda della sensibilità del reagente tromboplastina utilizzato per il test. Questo è lo svantaggio dell'MDF.

Punteggio MELD (16)

Il modello per il punteggio della malattia epatica allo stadio terminale (MELD) prevede la sopravvivenza nei pazienti con cirrosi e viene utilizzato per dare priorità ai pazienti per il trapianto di fegato.

Punteggio MELD = (0,957 x log creatinina sierica + 0,378 x log bilirubina sierica + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Il vantaggio del punteggio MELD è l'uso dell'INR al posto del PT. L'INR è comparabile e uniforme tra i laboratori di tutto il mondo. L'American Association for Study of Liver Diseases raccomanda che un punteggio MELD >20 predice l'ESA e dovrebbe essere il criterio per iniziare il trattamento. Il monitoraggio seriale del punteggio MELD con una variazione di 2 o più punti durante la prima settimana di trattamento ha previsto in modo indipendente la mortalità.

Punteggio GAHS (17)

Il punteggio GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score) comprende l'età, la conta totale dei leucociti periferici, la bilirubina sierica (ai giorni 1 e 6-9), l'azoto ureico nel sangue e il tempo di protrombina. È un migliore predittore di mortalità a 28 giorni rispetto a MDF. Il punteggio GAHS > 9 ha una prognosi estremamente sfavorevole a meno che non venga trattato con corticosteroidi. Lo svantaggio è la mancanza di convalida internazionale.

Modello di LILLE (18) Non è tradizionalmente usato per predire la mortalità dell'ESA. Tuttavia, aiuta a prevedere la mortalità a 7 giorni dei pazienti con SAH trattati con corticosteroidi. Se il punteggio è superiore a 0,45, i corticosteroidi devono essere sospesi.

La diagnosi di epatite alcolica grave è fatta dai seguenti criteri

1. MDF>32, o
2. MELD>20

Trattamento Astinenza dall'alcool Questo è il fattore più importante nel predire l'esito dopo essere sopravvissuti all'episodio di epatite alcolica acuta (AH). L'incidenza della recidiva dopo il recupero dal primo episodio di AH varia dal 10 al 70%. L'astinenza sarà rinforzata somministrando al paziente per via orale/enterale Baclofen (agonista del recettore GABA B)

Nutrizione

La nutrizione enterale è la modalità preferita per la nutrizione supplementare. È economico, mantiene l'integrità della mucosa intestinale. Ciò a sua volta riduce il rischio di traslocazione batterica ed endotossina con conseguente minor numero di infezioni ed endotossiemia. I dati raccolti da 5 RCT di AH hanno dimostrato un miglioramento dello stato nutrizionale rispetto all'assunzione dietetica standard, ma senza migliorare i tassi di sopravvivenza.19 Al paziente verrà somministrata una dieta da 40 kcal/kg insieme a 1,5 g/kg di proteine, sottolineando la colazione e uno spuntino notturno con una dieta orale regolare. L'alimentazione a intervalli frequenti verrà somministrata per migliorare l'equilibrio dell'azoto. A tutti i pazienti verrà fornita un'integrazione multivitaminica del complesso B (linee guida EASL (14)

Farmacoterapia dell'epatite alcolica grave

Corticosteroidi

I corticosteroidi sono il trattamento più utilizzato per l'epatite alcolica grave. 6/13 Studi randomizzati controllati e 4/6 meta-analisi hanno supportato l'uso dei corticosteroidi nell'epatite alcolica grave. L'ultima meta-analisi dei dati dei singoli pazienti da 5 studi randomizzati controllati di alta qualità che utilizzano corticosteroidi per l'epatite alcolica grave ha concluso che i corticosteroidi conferiscono un vantaggio di sopravvivenza relativa del 50% a 1 mese (85% contro il 65% di sopravvivenza tra quelli trattati con corticosteroidi rispetto ai pazienti non trattati) . Il numero di pazienti necessari per il trattamento è 5 per ridurre un decesso. Prednisolone orale 40 mg al giorno o metilprednisolone parenterale (per i pazienti che non possono assumere per via orale) 32 mg per via endovenosa al giorno per 4 settimane è la terapia standard. Un punteggio di Lille >0,45 dopo 7 giorni di trattamento con corticosteroidi è un'indicazione di mancata risposta, aumentata suscettibilità alle infezioni e ridotta sopravvivenza (20). I corticosteroidi devono essere sospesi se il punteggio Lilli è >0,45. Il più recente studio STOPAH non è stato in grado di mostrare un miglioramento significativo della mortalità dei pazienti affetti da SAH trattati con corticosteroidi. C'è stata una tendenza a favore dei corticosteroidi.

Pentossifillina

La pentossifillina è un inibitore della fosfodiesterasi. Viene somministrato per via orale alla dose di 400 mg tre volte al giorno per 28 giorni. In uno studio cardine su 101 pazienti affetti da SAH21, è stato associato a un beneficio di sopravvivenza del 50%. In un altro studio, è risultato essere superiore ai corticosteroidi (22).

In un recente studio che ha coinvolto 50 pazienti presso il nostro centro (23), abbiamo riscontrato una mortalità del 20% rispetto al 40% nei pazienti trattati con pentossifillina rispetto ai controlli, dopo 4 settimane di trattamento. Il danno renale acuto è stata la causa di morte nel 20% rispetto al 70% dei pazienti nel gruppo pentossifillina rispetto ai controlli. La pentossifillina induce il recupero delle funzioni renali ed epatiche con una tendenza all'aumento della sopravvivenza. Tuttavia, una metanalisi di 5 studi randomizzati controllati non è riuscita a mostrare alcun beneficio con la pentossifillina24. In un ampio studio recente, i corticosteroidi più pentossifillina per un trattamento di 4 settimane rispetto al solo prednisolone, non hanno portato a un miglioramento della sopravvivenza a 6 mesi.25 I principali effetti avversi includono vomito, diarrea, dolore addominale, mal di testa ed eruzioni cutanee.

N-Acetilciteina

La N-acetilcisteina potrebbe avere valore come antiossidante nel trattamento dell'epatite alcolica acuta, perché il gruppo tiolico nella N-acetilcisteina è in grado di ridurre i livelli di radicali liberi. La somministrazione di N-acetilcisteina potrebbe ricostituire le riserve di glutatione degli epatociti. Attualmente, l'N-acetilcisteina è utilizzata nel trattamento dell'epatite indotta da paracetamolo. L'acetilcisteina per via endovenosa è più spesso utilizzata come antidoto per il sovradosaggio da paracetamolo grazie alla sua capacità di aumentare i livelli di glutatione; tuttavia, è anche usato per trattare l'insufficienza epatica acuta non indotta da paracetamolo (NAI-ALF) e l'epatite alcolica grave e per prevenire la nefropatia indotta da mezzo di contrasto (CIN). Sebbene le formulazioni endovenose e orali di acetilcisteina siano state valutate per queste indicazioni, la maggior parte degli studi ha esaminato la forma endovenosa. IV. l'acetilcisteina è utilizzata nel trattamento del NAI-ALF per migliorare l'ossigenazione al fegato. Uno studio per valutare l'efficacia dei glucocorticoidi più N-acetilcisteina, rispetto ai soli glucocorticoidi, in pazienti con epatite alcolica acuta grave.(26) riportato un miglioramento della sopravvivenza a un mese nel gruppo di trattamento combinato. Tuttavia la sopravvivenza a 6 mesi non era diversa nei due gruppi.

Colostro bovino

Il colostro umano è il primo latte prodotto dopo la nascita ed è particolarmente ricco di immunoglobuline, peptidi antimicrobici (lattoferrina e lattoperossidasi) e altre molecole bioattive, inclusi fattori di crescita importanti per la nutrizione, la crescita e lo sviluppo dei neonati e anche per l'immunità passiva. Il colostro bovino viene prodotto dalle mucche durante il primo giorno dopo il parto. Questo latte "precoce" ha un profilo nutrizionale e una composizione immunologica sostanzialmente diversi dal latte "maturo". Contiene macronutrienti come proteine, carboidrati, oligosaccaridi, grassi e micronutrienti come vitamine e minerali, anche fattori di crescita, composti antimicrobici e costituenti di regolazione immunitaria non presenti nel latte maturo o presenti sostanzialmente in concentrazioni inferiori.(27,28) Colostro bovino utilizzato nel trattamento di pazienti HIV positivi con diarrea cronica(29) e diarrea da rotavirus nei bambini.(30) Le prove disponibili suggeriscono un effetto benefico dell'integrazione di colostro bovino nel migliorare la composizione corporea, gli aspetti della prestazione atletica, la diarrea nelle persone con sindromi da immunodeficienza, le ulcere gastrointestinali indotte dai FANS e gli aspetti della risposta della fase acuta che si verificano in seguito all'intervento chirurgico. Specifici colostri bovini iperimmuni, prodotti per avere un'elevata attività neutralizzante contro Cryptosporidia, H. pylori, morbillo, rotavirus e Shigella sp., sembrano avere utilità clinica in condizioni associate a questi organismi infettivi (31) Storicamente il colostro è stato utilizzato per vari malattie in India e all'estero per migliaia di anni. I medici ayurvedici dell'India hanno utilizzato il colostro bovino sia per scopi medicinali che spirituali sin da quando le mucche furono addomesticate. Alla fine del XVIII secolo, la medicina occidentale iniziò a interessarsi al colostro ea studiarlo per i suoi potenziali benefici per la salute. Di conseguenza, è stato prescritto per molte condizioni, incluso il potenziamento del sistema immunitario. È interessante notare che, fino allo sviluppo della penicillina e di altri antibiotici artificiali nel 20° secolo, il colostro era comunemente usato per combattere le infezioni batteriche. All'inizio del 20° secolo è stato notato che i livelli di anticorpi nel primo latte prodotto dopo la nascita erano molto più alti rispetto ai livelli trovati nel latte prodotto 72 ore dopo. Ora ci sono oltre 2000 articoli scientifici pubblicati che documentano la sicurezza e l'efficacia dell'uso colostro. Questo alimento apparentemente perfetto si è dimostrato non specifico per specie (32). Nel 2005, è stato riferito che è sicuro ed efficace nella riparazione dei tessuti e nel miglioramento dell'immunità.(33) L'uso del colostro bovino come integratore alimentare è aumentato notevolmente negli ultimi decenni. Il colostro bovino viene raccolto entro le prime ore dal parto dagli animali da latte. Le mandrie di vacche sono tenute sotto stretta sorveglianza in buono stato igienico senza esposizione ad anticorpi, pesticidi e antielmintici. Il colostro raccolto entro 24 ore contiene il massimo di sostanze ma in quantità inferiori, il colostro raccolto successivamente sarà più in quantità ma conterrà meno immunoglobine.(33) Il colostro contiene i fattori di crescita che aiutano a costruire massa muscolare magra, compresi i fattori di crescita simili all'insulina (IGF-I e IGF-II) e l'ormone della crescita (GH). L'IGF-I, che si trova naturalmente nel colostro, è l'unico ormone naturale in grado di promuovere da solo la crescita muscolare. Gli IGF nell'uomo e nelle mucche sono identici, ma il colostro bovino contiene in realtà una maggiore concentrazione di IGF-I rispetto al colostro umano. Questo fatto rende il colostro bovino attraente per culturisti, atleti e altri che cercano di aumentare la massa muscolare. Secondo uno studio condotto in Finlandia, l'IGF-1 induce la sintesi proteica, che porta ad un aumento della massa muscolare magra senza un corrispondente aumento del tessuto adiposo (grasso). I fattori di crescita nel colostro "spostano l'utilizzo del carburante dai carboidrati ai grassi. Significa che il corpo brucerà più grasso, compreso il grasso prodotto dai carboidrati e dalle proteine ​​consumate, producendo carburante in modo più efficiente.(34) Il bovino ha un fattore ormonale come la gastrina che svolge un ruolo come fattore trofico per la crescita della mucosa nello stomaco. GLP-2 ha mostrato una risposta trofica generale nell'intestino.

I fattori di crescita dei peptidi nel colostro possono influenzare il mantenimento della massa e dell'integrità della mucosa. L'EGF stimola la proliferazione cellulare e influenza anche la fissione delle cripte.(25) Il colostro umano ha una maggiore concentrazione di fattori di crescita rispetto al colostro bovino. Le tabelle e la figura sottostanti indicano come HC e BC differiscono nel loro contenuto di nutrienti, fattori immunologici e fattori di crescita (9,35,36)

Sebbene i BC siano considerati una ricca fonte di IgG, fattori di crescita e lattoferrina, attualmente non esistono standard specifici che definiscano gli integratori alimentari di BC rispetto ai componenti effettivi o alle quantità di componenti. I seguenti costituenti sono generalmente presenti nel colostro bovino: macronutrienti; vitamine; minerali; Ig (IgG, IgM e IgA - compresa la forma secretoria); citochine tra cui interleuchina-1beta (IL-1β), interleuchina-6 (IL-6), fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) e interferone-gamma (INF-γ); fattori di crescita inclusi fattore di crescita insulino-simile (IGF) I e II, fattore di crescita trasformante-beta (TGF-β) e fattore di crescita epidermico; lattoperossidasi; e lattoferrina. A seconda della salute delle vacche, delle pratiche di alimentazione seguite, del periodo di raccolta e delle pratiche di lavorazione/concentrazione utilizzate da specifici produttori, la gamma e le quantità effettive di specifici macro e micronutrienti, Ig, citochine, fattori di crescita e altri composti potrebbero variare considerevolmente.(37,38,39)

BC contengono quantità relativamente elevate di Ig. Tipicamente, le Ig in generale, e le IgG in particolare, costituiscono il maggior contributo al contenuto proteico nel BC, con la lattoalbumina e la caseina che contribuiscono in quantità minori. Le percentuali medie di grassi, proteine ​​e lattosio nel colostro erano rispettivamente 6,7, 14,9 e 2,5.40 Altri rapporti hanno stimato le concentrazioni di Ig dalle secrezioni mammarie bovine con intervalli per IgG1 (52-87 g/L), IgG2 (1,6-2,1 g/L), IgM (3,7-6,1 g/L) e IgA (3,2-6,2 g /L).41,42 Di norma, il contributo di Ig diminuirà sostanzialmente in qualsiasi BC raccolto più di 24 ore dopo il parto e la quantità di lattoalbumina e caseina aumenterà proporzionalmente.

Piano di ricerca dettagliato (Materiali e Metodi)

Progettazione e ambientazione dello studio

Questa sarà una prova controllata con placebo randomizzato in doppio cieco. Stiamo pianificando uno studio di 2 gruppi indipendenti nel rapporto di 1:1. La dose corretta sembra essere di 60 grammi e il numero di pazienti che devono essere randomizzati dovrebbe essere superiore a 40 pazienti (10,11). Abbiamo in programma di arruolare 250 pazienti.

Useremo una statistica del chi quadrato non corretta per valutare questa ipotesi nulla.

Lo studio sarà condotto su pazienti con Epatite Alcolica Grave ricoverati in

• Sperimentatore principale: Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Punjab, India
• Investigatore principale: Barjesh C Sharma, GB Pant Hospital, Nuova Delhi
• Sperimentatore principale: Saroj K Sinha, PGI Hospital, Chandigarh, India
• Sperimentatore principale: Sandeep Nijhawan, SMS Hospital, Jaipur, India
• Ricercatore principale: UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, India

Il consenso informato deve essere preso dal paziente/parente più stretto del paziente per l'arruolamento nella sperimentazione.

Incarico

I pazienti consecutivi con diagnosi di epatite alcolica grave saranno randomizzati in due gruppi (gruppo A e B). La randomizzazione verrà eseguita utilizzando una sequenza casuale generata dal computer con blocchi permutati di dimensioni variabili stratificati per ciascun centro.

Mascheramento Ogni centro avrà fiale identiche numerate in serie contenenti colostro bovino o latte bovino pastorizzato disposte da un personale che non è coinvolto nello studio secondo la sequenza casuale. Il farmaco e il placebo saranno identici per colore, gusto, aspetto per garantire il mascheramento. Tutto il personale dello studio sarà all'oscuro dell'assegnazione del trattamento (colostro bovino e placebo) per la durata dello studio. Il farmaco in studio sarà somministrato per via orale. Il codice di randomizzazione verrà rivelato solo dopo il completamento del reclutamento, della raccolta dei dati e dell'analisi dei dati.

Implementazione della randomizzazione

L'arruolamento dei pazienti, la valutazione dell'idoneità e l'ottenimento del consenso informato saranno effettuati dal Principal Investigator (SS Sidhu) e da altri Centri Principal Investigator.

Intervento di studio

I pazienti saranno randomizzati a entrambi

Braccio sperimentale: Colostro bovino Nutrizione enterale: Proteine ​​1,5 g/kg/giorno, Energia (kcal) 30-40/giorno, Vitamine del complesso B al giorno.

Colostro bovino pastorizzato come polvere liofilizzata (20 g tre volte al giorno) per 4 settimane.

+ Antibiotici + Diuretici +Terlipressina per HRS + Acido soppressore per la profilassi contro l'emorragia gastrointestinale + EVL per emorragia da varici + Farmaci per HE se indicato

Comparatore Placebo: Placebo Nutrizione enterale: Proteine ​​1,5 g/kg/giorno, energia (kcal) 30-40/giorno, vitamine del complesso B al giorno.

Placebo (latte pastorizzato in polvere) 20 g tre volte al giorno per 4 settimane

+ Antibiotici + Diuretici + Farmaci per HE + Terlipressina per HRS + Soppressione acida per la profilassi contro l'emorragia gastrointestinale + EVL per sanguinamento da varici + se indicato.

Metodi dello studio L'arruolamento dei pazienti, la valutazione dell'idoneità e l'ottenimento del consenso informato saranno effettuati dal P.I. di ciascun centro Studio Intervento

Trattamento per SAH:

1. Nutrizione enterale: proteine ​​1,5 g/kg/giorno, energia (kcal) 30-40/giorno, vitamine del complesso B al giorno.
2. Colostro bovino pastorizzato (20 g tre volte al giorno) per 4 settimane in un braccio o Placebo (latte pastorizzato) 20 g tre volte al giorno per 4 settimane.

Test di laboratorio

Biopsia epatica: le biopsie epatiche transgiugulari saranno ottenute prima dell'inizio della diagnosi terapeutica di epatite alcolica [se possibile]

Test biochimici

Emogramma, glicemia, test di funzionalità epatica, tempo di protrombina, elettroliti sierici, urea nel sangue e creatinina sierica verranno eseguiti al basale e al 7 ° giorno, 14 giorni, 21 giorni, 28 giorni e poi bimestralmente per due mesi o prima se indicato.

Test microbiologici:

Verrà eseguita una paracentesi diagnostica in tutti i pazienti con ascite, al basale, per diagnosticare la peritonite batterica spontanea. Un conteggio cellulare ripetuto (totale e differenziale) deve essere eseguito il giorno 5 nei pazienti con diagnosi di peritonite batterica spontanea. Al momento del ricovero devono essere eseguite emocoltura, urinocoltura, colture di aspirati da tubi endotracheali in pazienti ventilati per batteri aerobi e anaerobi e funghi. Deve essere eseguita anche una radiografia del torace.

La stima del livello di endotossina, alfa TNF, IL6 e IL8 sarà effettuata al basale e alla fine del trattamento.

Test per la valutazione eziologica:

L'eziologia della cirrosi sarà presa come alcol se c'è una storia di assunzione significativa di alcol (20 g/giorno per le femmine e 80 g/giorno per i maschi per 10 anni o più). Ogni paziente sarà testato per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e per l'anticorpo anti-epatite C (HCV) utilizzando un ELISA commerciale di terza generazione. Ove indicato, l'epatite autoimmune sarà diagnosticata utilizzando anticorpi antinucleari, anticorpo anti-muscolo liscio e anti-LKM; ed emocromatosi utilizzando la saturazione di ferro sierico, TIBC, ferritina e transferrina. Ogni paziente dovrà sottoporsi a un'ecografia addominale. L'endoscopia del tratto gastrointestinale superiore verrebbe eseguita, se indicato.

Analisi del liquido ascitico: l'analisi del liquido ascitico verrà eseguita il 1° e il 5° giorno di trattamento.

Misure di esito ed endpoint Misura di esito primaria

Sopravvivenza a 3 mesi

Misura dell'esito secondario

1. Sopravvivenza a 1 mese
2. La variazione dei livelli di mDF/MELD sarà misurata al basale e dopo 4 settimane di trattamento
3. La variazione dei livelli di endotossina sarà misurata al basale e dopo 4 settimane di trattamento
4. La variazione dei livelli di citochine sarà misurata al basale e dopo 4 settimane di trattamento
5. Numero di episodi di sepsi (batteriemia, polmonite, SBP, cellulite, IVU)

Endpoint dello studio

1. Morte correlata al fegato
2. Trapianto di fegato
3. Morte per altre cause
4. Complicanza della malattia (emorragia gastrointestinale, insufficienza renale, sepsi)

Monitoraggio degli eventi avversi:

Qualsiasi evento avverso verrà registrato specificando l'ora di insorgenza, la durata, la gravità e la relazione con il farmaco in esame.

Tollerabilità

La tollerabilità del farmaco in studio sarà valutata confrontando la conta completa delle cellule del sangue, i test di funzionalità epatica e i test di funzionalità renale al basale e alla fine del trattamento.

Follow-up Tutti i pazienti saranno seguiti fino a 3 mesi o fino alla morte. Lo stato di vivo o di morto sarà accertato telefonando a un familiare o contattando l'anagrafe dei decessi presso i pazienti del luogo di nascita o di residenza.

Analisi statistica:

Verranno effettuati confronti con il test di Wilcoxon ot per variabili continue secondo la normalità della distribuzione, e il test χ2 o test esatto di Fisher per variabili qualitative. Tutti i risultati delle variabili continue sono stati espressi come medie e intervalli di confidenza (IC) al 95% per le variabili continue e come frequenze, percentuali e IC al 95% per le variabili categoriche. I risultati primari saranno presentati per tutte le analisi come non aggiustati. L'incidenza cumulativa di morte sarà stimata con il metodo Kaplan-Meier in ciascun gruppo di trattamento. La significatività statistica dell'hazard ratio (HR) per l'assegnazione del trattamento sarà testata utilizzando il modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox. La potenziale eterogeneità nell'effetto del trattamento secondo diversi centri di studio sarà testata aggiungendo un centro di interazione × trattamento nel modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox. I potenziali fattori di rischio saranno prima testati dal modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox in un'analisi univariata. Le variabili prognostiche con un significato a un livello inferiore a 0,10 nelle analisi univariate saranno incluse in un modello di regressione a rischi proporzionali di Cox multivariabile dopo aver rimosso le variabili che mostrano un alto grado di co - linearità. I fattori inclusi in un punteggio composito non saranno inclusi nell'analisi multivariata per evitare distorsioni legate all'effetto della co-linearità. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite nella popolazione intent-to-treat e nella popolazione per protocollo.

Stiamo pianificando uno studio di 2 gruppi indipendenti nel rapporto di 1:1. Dati precedenti indicano che quando 40 pazienti sottoposti a chirurgia gastrointestinale sono stati randomizzati e hanno ricevuto 56 g al giorno di colostro bovino per 3 giorni prima dell'intervento) o placebo e il corso dei livelli di endotossina plasmatica e la capacità di neutralizzazione dell'endotossina (ENC) sono stati misurati giornalmente fino al 10 giorno postoperatorio10. I risultati hanno mostrato che i livelli di LPS nel gruppo LC1, espressi come AUC, erano significativamente inferiori a quelli del gruppo di controllo (p <0,05). La differenza tra i due gruppi era evidente il giorno dell'operazione e il giorno dopo. La caduta della capacità di neutralizzazione delle endotossine (ENC) è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con il BCC e il ritorno ai valori iniziali è stato più rapido rispetto al gruppo di controllo (p < 0,006).

Nel secondo studio randomizzato, 40 g di colostro bovino sono stati somministrati perioperatoriamente a 60 pazienti operati a cuore aperto senza alcuna diminuzione dei livelli di LPS o riduzione dell'ENC.(11) La dose corretta sembra essere di 60 grammi e il numero di pazienti che devono essere randomizzati dovrebbe essere superiore a 40 pazienti (10,11).

Dimensione del campione: il tasso di sopravvivenza dei pazienti nel braccio di trattamento medico standard è stato del 22% (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). Non esiste uno studio controllato randomizzato contemporaneo su tale tipo di paziente (mDf >60, MELD >30). Consideriamo un aumento del 20% del tasso di sopravvivenza clinicamente significativo e sufficiente per cambiare pratica. Per rilevare un aumento del 20% della sopravvivenza (dal 22% al 42%) in 3 mesi, la dimensione del campione basata sulla sopravvivenza a un determinato punto temporale (22% vs 42% a 3 mesi), richiediamo 79 per gruppo + 10% abbandoni. La dimensione totale del campione richiesta per lo studio è 174.