Comparación de calostro bovino versus placebo en el tratamiento de la hepatitis alcohólica grave: un ensayo controlado aleatorizado doble ciego (BASH)

Diagnóstico: El diagnóstico de hepatitis alcohólica se realiza por los siguientes criterios (12)

I. Abuso activo crónico de alcohol: >80 gramos en hombres y >60 gramos en mujeres durante > 5 años para desarrollar cirrosis alcohólica (13) El consumo de alcohol se evaluará con la puntuación AUDIT (directrices EASL (14) II. Duración de la ictericia < 3 meses III. Bilirrubina sérica >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST

Evaluación de la Gravedad

Función discriminante de Maddrey (15)

Maddrey y sus colegas describieron originalmente el índice de función discriminante (DFI) en un estudio controlado con placebo para evaluar el beneficio de los corticosteroides en pacientes con AH. La fórmula original era 4,6 x tiempo de protrombina (segundos) + bilirrubina sérica (mg/dl). Se observó que los pacientes con DFI > 93 y tratados con placebo tenían una supervivencia a los 28 días del 25%, mientras que aquellos con DFI < 93 tenían una supervivencia del 100%. Posteriormente este puntaje fue modificado en 1986 y llamado Función Discriminante Modificada (MDF). MDF = 4,6 x (PT Paciente - PT Control) + bilirrubina sérica (mg/dl). Los pacientes no tratados con MDF >32 tuvieron una supervivencia del 68%. El Colegio Americano de Gastroenterología9 recomienda que los pacientes con MDF > 32 y/o Encefalopatía deben ser tratados. El tiempo de protrombina varía mucho según la sensibilidad del reactivo de tromboplastina utilizado para la prueba. Este es el inconveniente del MDF.

Puntuación MELD (16)

El modelo para la puntuación de la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) predice la supervivencia en pacientes con cirrosis y se utiliza para priorizar a los pacientes para el trasplante de hígado.

Puntuación MELD = (0,957 x log creatinina sérica + 0,378 x log bilirrubina sérica + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. La ventaja de la puntuación MELD es el uso de INR en lugar de PT. El INR es comparable y uniforme en todos los laboratorios de todo el mundo. La American Association for Study of Liver Diseases recomienda que una puntuación MELD >20 prediga SAH y debe ser el criterio para iniciar el tratamiento. La monitorización seriada de la puntuación MELD con un cambio de 2 o más puntos durante la primera semana de tratamiento ha predicho la mortalidad de forma independiente.

Puntuación GAHS (17)

La puntuación de hepatitis alcohólica de Glasgow (GAHS) incluye la edad, el recuento total de leucocitos periféricos, la bilirrubina sérica (en los días 1 y 6-9), el nitrógeno ureico en sangre y el PT. Es mejor predictor de mortalidad a los 28 días que el MDF. La puntuación GAHS > 9 tiene un pronóstico extremadamente malo a menos que se trate con corticosteroides. El inconveniente es la falta de validación internacional.

Modelo de LILLE (18) Tradicionalmente no se utiliza para predecir la mortalidad de la HAS. Sin embargo, ayuda a predecir la mortalidad a los 7 días de los pacientes con HSA que toman corticosteroides. Si la puntuación es superior a 0,45, se deben suspender los corticosteroides.

El diagnóstico de Hepatitis Alcohólica Severa se realiza por los siguientes criterios

1. MDF>32, o
2. MELD>20

Tratamiento Abstinencia de alcohol Este es el factor más importante para predecir el resultado después de sobrevivir al episodio de hepatitis alcohólica (HA) aguda. La incidencia de reincidencia tras la recuperación del primer episodio de HA varía del 10 al 70 %. La abstinencia se reforzará administrando al paciente baclofeno oral/enteral (agonista del receptor GABA B)

Nutrición

La nutrición enteral es el modo preferido para la nutrición suplementaria. Es barato, mantiene la integridad de la mucosa intestinal. Esto, a su vez, reduce el riesgo de translocación bacteriana y de endotoxinas, lo que da como resultado menos infecciones y endotoxemia. Los datos agrupados de 5 ECA de AH han demostrado un estado nutricional mejorado en comparación con la ingesta dietética estándar, pero sin mejorar las tasas de supervivencia.19 El paciente recibirá una dieta de 40 k cal/kg junto con 1,5 g/kg de proteínas, enfatizando el desayuno y una merienda nocturna con la dieta oral habitual. Se dará alimentación a intervalos frecuentes para mejorar el balance de nitrógeno. Se proporcionarán suplementos de multivitaminas del complejo B a todos los pacientes (directrices de la EASL (14)

Farmacoterapia de la hepatitis alcohólica grave

corticosteroides

Los corticosteroides son el tratamiento más utilizado para la hepatitis alcohólica grave. 6/13 ensayos controlados aleatorios y 4/6 metanálisis han respaldado el uso de corticosteroides en la hepatitis alcohólica grave. El último metanálisis de datos de pacientes individuales de 5 ensayos controlados aleatorios de alta calidad que utilizaron corticosteroides para la hepatitis alcohólica grave concluyó que los corticosteroides confieren un beneficio de supervivencia relativo del 50 % a 1 mes (85 % frente a 65 % de supervivencia entre los tratados con corticosteroides frente a los pacientes no tratados) . El número de pacientes necesarios a tratar es 5 para reducir una muerte. La prednisolona oral 40 mg al día o la metilprednisolona parenteral (para pacientes que no pueden tomar por vía oral) 32 mg por vía intravenosa al día durante 4 semanas es la terapia estándar. Una puntuación de Lille de >0,45 después de 7 días de tratamiento con corticosteroides es una indicación de falta de respuesta, mayor susceptibilidad a las infecciones y disminución de la supervivencia (20). Los corticosteroides deben interrumpirse si la puntuación de Lilli es >0,45. El ensayo STOPAH más reciente no pudo mostrar una mejora significativa en la mortalidad de los pacientes con HSA tratados con corticosteroides. Hubo una tendencia a favor de los corticosteroides.

pentoxifilina

La pentoxifilina es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Se administra por vía oral en dosis de 400 mg tres veces al día durante 28 días. En un estudio fundamental de 101 pacientes de SAH21, se asoció con un beneficio de supervivencia del 50 %. En otro estudio, se encontró que era superior a los corticosteroides (22).

En un estudio reciente en el que participaron 50 pacientes de nuestro centro (23), encontramos una mortalidad del 20% frente al 40% en los pacientes tratados con pentoxifilina frente a los controles, tras 4 semanas de tratamiento. La lesión renal aguda fue la causa de muerte en el 20 % en comparación con el 70 % de los pacientes del grupo de pentoxifilina frente a los controles. La pentoxifilina induce la recuperación de las funciones renal y hepática con una tendencia hacia una mayor supervivencia. Sin embargo, un metanálisis de 5 ensayos controlados aleatorios no logró mostrar ningún beneficio con la pentoxifilina24. En un gran ensayo reciente, el tratamiento con corticosteroides más pentoxifilina durante 4 semanas en comparación con la prednisolona sola no mejoró la supervivencia a los 6 meses.25 Los principales efectos adversos incluyen vómitos, diarrea, dolor abdominal, dolor de cabeza y erupción cutánea.

N-acetilcitoína

La N-acetilcisteína podría tener valor como antioxidante en el tratamiento de la hepatitis alcohólica aguda, ya que el grupo tiol de la N-acetilcisteína es capaz de reducir los niveles de radicales libres. La administración de N-acetilcisteína podría reconstituir las reservas de glutatión de los hepatocitos. En la actualidad, la N-acetilcisteína se usa en el tratamiento de la hepatitis inducida por paracetamol. La acetilcisteína intravenosa se usa con mayor frecuencia como antídoto para la sobredosis de paracetamol debido a su capacidad para aumentar los niveles de glutatión; sin embargo, también se usa para tratar la insuficiencia hepática aguda no inducida por paracetamol (NAI-ALF) y la hepatitis alcohólica grave y para prevenir la nefropatía inducida por contraste (CIN). Aunque las formulaciones intravenosas y orales de acetilcisteína se han evaluado para estas indicaciones, la mayoría de los estudios han examinado la forma intravenosa. IV la acetilcisteína se usa en el tratamiento de NAI-ALF para mejorar la oxigenación del hígado. Un ensayo para evaluar la eficacia de los glucocorticoides más N-acetilcisteína, en comparación con los glucocorticoides solos, en pacientes con hepatitis alcohólica aguda grave.(26) informó una mejor supervivencia de un mes en el grupo de tratamiento combinado. Sin embargo, la supervivencia a los 6 meses no fue diferente en los dos grupos.

calostro bovino

El calostro humano es la primera leche que se produce después del nacimiento y es especialmente rico en inmunoglobulinas, péptidos antimicrobianos (lactoferrina y lactoperoxidasa) y otras moléculas bioactivas, incluidos factores de crecimiento que son importantes para la nutrición, el crecimiento y el desarrollo de los recién nacidos y también para la inmunidad pasiva. El calostro bovino es producido por las vacas durante el primer día después del parto. Esta leche "temprana" tiene un perfil de nutrientes y una composición inmunológica sustancialmente diferentes de la leche "madura". Contiene macronutrientes como proteínas, carbohidratos, oligosacáridos, grasas y micronutrientes como vitaminas y minerales, además de factores de crecimiento, compuestos antimicrobianos y constituyentes reguladores del sistema inmunitario que no están presentes en la leche madura o que están presentes en concentraciones sustancialmente más bajas.(27,28) Calostro bovino utilizado en el tratamiento de pacientes VIH positivos con diarrea crónica,(29) y diarrea por rotavirus en niños.(30) La evidencia disponible sugiere un efecto beneficioso de la suplementación con calostro bovino para mejorar la composición corporal, aspectos del rendimiento atlético, diarrea en personas con síndromes de inmunodeficiencia, úlceras gastrointestinales inducidas por AINE y aspectos de la respuesta de fase aguda secundaria a la cirugía. El calostro bovino hiperinmune específico, producido para tener un alto título de actividad neutralizante contra Cryptosporidia, H. pylori, sarampión, rotavirus y Shigella sp., parece tener utilidad clínica en condiciones asociadas con estos organismos infecciosos (31) Históricamente, el calostro se ha utilizado para varios enfermedades en la India y en el extranjero durante miles de años. Los médicos ayurvédicos de la India han utilizado el calostro bovino con fines medicinales y espirituales desde que las vacas fueron domesticadas por primera vez. A fines del siglo XVIII, la medicina occidental comenzó a interesarse por el calostro y a estudiarlo por sus posibles beneficios para la salud. Como consecuencia, se prescribió para muchas condiciones, incluida la mejora del sistema inmunitario. Curiosamente, hasta el desarrollo de la penicilina y otros antibióticos artificiales en el siglo XX, el calostro se usaba comúnmente para combatir infecciones bacterianas. A principios del siglo XX, se observó que los niveles de anticuerpos en la primera leche producida después del nacimiento eran mucho más altos que los niveles encontrados en la leche producida 72 horas después. Ahora hay más de 2000 artículos científicos publicados que documentan la seguridad y eficacia del uso de calostro. Se ha demostrado que este alimento aparentemente perfecto no es específico de especie (32). En 2005, se informó que es seguro y eficaz en la reparación de tejidos, así como para mejorar la inmunidad.(33) El uso de calostro bovino como suplemento dietético ha aumentado sustancialmente en las últimas décadas. El calostro bovino se recolecta dentro de las primeras horas posteriores al parto de los animales lecheros. Los rebaños de vacas se mantienen bajo estrecha supervisión en buen estado de higiene sin exposición a anticuerpos, pesticidas y antihelmínticos. El calostro recolectado dentro de las 24 horas contiene sustancias máximas pero menos en cantidades, el calostro recolectado más tarde será más en cantidad pero contendrá menos inmunoglobinas.(33) El calostro contiene los factores de crecimiento que ayudan a desarrollar músculo magro, incluidos los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-I e IGF-II) y la hormona del crecimiento (GH). El IGF-I, que se encuentra naturalmente en el calostro, es la única hormona natural capaz de promover el crecimiento muscular por sí misma. Los IGF en humanos y vacas son idénticos, pero el calostro bovino en realidad contiene una mayor concentración de IGF-I que el calostro humano. Este hecho hace que el calostro bovino sea atractivo para los culturistas, atletas y otras personas que buscan ganar masa muscular. Según un estudio realizado en Finlandia, el IGF-1 induce la síntesis de proteínas, lo que conduce a un aumento de la masa muscular magra sin un aumento correspondiente del tejido adiposo (grasa). Los factores de crecimiento en el calostro "cambian la utilización de combustible de carbohidratos a grasas. Significa que el cuerpo quemará más grasa, incluida la grasa producida a partir de los carbohidratos y las proteínas que se consumen, produciendo combustible de manera más eficiente.(34) El bovino tiene un factor hormonal como la gastrina que juega un papel como factor trófico para el crecimiento de la mucosa en el estómago. GLP-2 ha mostrado una respuesta trófica general en el intestino.

Los factores de crecimiento de péptidos en el calostro pueden influir en el mantenimiento de la masa e integridad de la mucosa. El EGF estimula la proliferación celular y también influye en la fisión de las criptas.(25) El calostro humano tiene una mayor concentración de factores de crecimiento en comparación con el calostro bovino. Las tablas y la figura a continuación indican cómo HC y BC difieren en su contenido de nutrientes, factores inmunológicos y factores de crecimiento (9,35,36)

Si bien los BC se consideran una fuente rica en IgG, factores de crecimiento y lactoferrina, actualmente no existen estándares específicos que definan los suplementos dietéticos de BC con respecto a los constituyentes reales o las cantidades de los constituyentes. Los siguientes componentes están generalmente presentes en el calostro bovino: macronutrientes; vitaminas; minerales; Ig (IgG, IgM e IgA, incluida la forma secretora); citoquinas que incluyen interleuquina-1beta (IL-1β), interleuquina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interferón-gamma (INF-γ); factores de crecimiento que incluyen el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) I y II, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor de crecimiento epidérmico; lactoperoxidasa; y lactoferrina. Dependiendo de la salud de las vacas, las prácticas de alimentación seguidas, el período de recolección y las prácticas de procesamiento/concentración utilizadas por los fabricantes específicos, el rango y las cantidades reales de macro y micronutrientes específicos, Ig, citocinas, factores de crecimiento y otros compuestos pueden variar. considerablemente.(37,38,39)

BC contienen cantidades relativamente altas de Ig. Típicamente, la Ig en general, y la IgG en particular, constituyen la mayor contribución al contenido de proteína en BC, con lactoalbúmina y caseína contribuyendo en menor cantidad. Los porcentajes medios de grasa, proteína y lactosa en el calostro fueron 6,7, 14,9 y 2,5, respectivamente.40 Otros informes han estimado las concentraciones de Ig de las secreciones mamarias bovinas con rangos para IgG1 (52-87 g/L), IgG2 (1,6-2,1 g/L), IgM (3,7-6,1 g/L) e IgA (3,2-6,2 g /L).41,42 Como regla general, la contribución de Ig disminuirá sustancialmente en cualquier BC recolectado más de 24 horas después del parto y la cantidad de lactoalbúmina y caseína aumentará proporcionalmente.

Plan de investigación detallado (Materiales y Métodos)

Diseño y escenario del estudio

Este será un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Estamos planeando un estudio de 2 grupos independientes en la proporción de 1:1. La dosis correcta parece ser de 60 gramos y el número de pacientes necesarios para ser aleatorizados debe ser superior a 40 pacientes (10,11). Planeamos inscribir a 250 pacientes.

Usaremos un estadístico chi-cuadrado no corregido para evaluar esta hipótesis nula.

El estudio se realizará en pacientes con Hepatitis Alcohólica Severa ingresados ​​en

• Investigador principal: Sandeep S Sidhu, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, Punjab, India
• Investigador principal: Barjesh C Sharma, GB pant Hospital, Nueva Delhi
• Investigador principal: Saroj K Sinha, Hospital PGI, Chandigarh, India
• Investigador principal: Sandeep Nijhawan, Hospital SMS, Jaipur, India
• Investigador principal: UshaDutta, PGIMER, Chandigarh, India

Se debe obtener el consentimiento informado del paciente/pariente más cercano del paciente para la inscripción en el ensayo.

Asignación

Los pacientes consecutivos diagnosticados de hepatitis alcohólica grave se distribuirán aleatoriamente en dos grupos (grupo A y B). La aleatorización se realizará utilizando una secuencia aleatoria generada por computadora con bloques permutados de tamaño variable estratificados para cada centro.

Enmascaramiento Cada centro dispondrá de viales idénticos numerados en serie que contengan calostro bovino o leche bovina pasteurizada dispuestos por personal ajeno al estudio según secuencia aleatoria. El fármaco y el placebo serán idénticos en color, sabor y apariencia para garantizar el enmascaramiento. Todo el personal del estudio estará cegado a la asignación de tratamiento (calostro bovino y placebo) durante la duración del estudio. El fármaco del estudio se administrará por vía oral. El código de aleatorización se revelará solo después de que se haya completado el reclutamiento, la recopilación de datos y el análisis de datos.

Implementación de aleatorización

El Investigador Principal (S.S. Sidhu) y el Investigador Principal de otros Centros llevarán a cabo la inscripción de pacientes, la evaluación de la elegibilidad y la obtención del consentimiento informado.

Intervención del estudio

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a cualquiera

Brazo experimental: Calostro bovino Nutrición enteral: Proteína 1,5 g/kg/día, energía (kcal) 30-40/día, vitaminas del complejo B al día.

Calostro bovino pasteurizado como polvo liofilizado (20 g tres veces al día) durante 4 semanas.

+ Antibióticos + Diuréticos +Terlipresina para HRS + Supresión de ácido para profilaxis contra hemorragia gastrointestinal + EVL para sangrado de várices +medicamentos para HE si está indicado

Placebo Comparador: Placebo Nutrición enteral: Proteína 1,5 g/kg/día, energía (kcal) 30-40/día, vitaminas del complejo B al día.

Placebo (leche en polvo pasteurizada) 20 g tres veces al día durante 4 semanas

+ Antibióticos + Diuréticos + Medicamentos para HE + Terlipresina para HRS + Supresión ácida para profilaxis de hemorragia gastrointestinal + EVL para hemorragia varicosa + si está indicado.

Métodos de estudio La inscripción de pacientes, la evaluación de la elegibilidad y la obtención del consentimiento informado estarán a cargo de P.I. de cada centro Estudio Intervención

Tratamiento para la HAS:

1. Nutrición enteral: Proteína 1,5 g/kg/día, energía (kcal) 30-40/día, vitaminas del complejo B al día.
2. Calostro bovino pasteurizado (20 g tres veces al día) durante 4 semanas en un brazo o Placebo (leche pasteurizada) 20 g tres veces al día durante 4 semanas.

Pruebas de laboratorio

Biopsia de hígado: Se obtendrán biopsias de hígado transyugular antes del inicio del diagnóstico de terapia de hepatitis alcohólica [si es posible]

Pruebas bioquímicas

Hemograma, glucosa en sangre, pruebas de función hepática, tiempo de protrombina, electrolitos séricos, urea en sangre y creatinina sérica se realizarán al inicio y al día 7, 14 días, 21 días, 28 días y luego cada dos meses durante dos meses o antes si está indicado.

Pruebas microbiológicas:

Se realizará una paracentesis diagnóstica en todos los pacientes con ascitis, al inicio del estudio, para diagnosticar Peritonitis Bacteriana Espontánea. Se repetirá el recuento de células (total y diferencial) el día 5 en pacientes diagnosticados de peritonitis bacteriana espontánea. Al ingreso se debe realizar hemocultivo, urocultivo, cultivos de aspirados de tubos endotraqueales en pacientes ventilados para bacterias aerobias, anaerobias y hongos. También se realizará una radiografía de tórax.

La estimación del nivel de endotoxinas, alfa TNF, IL6 e IL8 se realizará al inicio y al final del tratamiento.

Pruebas para evaluación etiológica:

La etiología de la cirrosis se tomará como alcohol si hay antecedentes de ingesta significativa de alcohol (20 g/día para mujeres y 80 g/día para hombres durante 10 años o más). A cada paciente se le hará la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y del anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) utilizando un ELISA comercial de tercera generación. Siempre que esté indicado, la hepatitis autoinmune se diagnosticará mediante anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimúsculo liso y anti-LKM; y hemocromatosis utilizando hierro sérico, TIBC, ferritina y saturación de transferrina. A cada paciente se le realizará una ecografía abdominal. Si está indicado, se realizará una endoscopia digestiva alta.

Análisis de líquido ascítico: el análisis de líquido ascítico se realizará el primer y el quinto día de tratamiento.

Medidas de resultado y puntos finales Medida de resultado primaria

Supervivencia a los 3 meses

Medida de resultado secundaria

1. Supervivencia a 1 mes
2. El cambio en los niveles de mDF/MELD se medirá al inicio y después de 4 semanas de tratamiento
3. El cambio en los niveles de endotoxinas se medirá al inicio y después de 4 semanas de tratamiento
4. El cambio en los niveles de citoquinas se medirá al inicio y después de 4 semanas de tratamiento
5. Número de episodios de sepsis (bacteriemia, Neumonía, PBE, Celulitis, ITU)

Criterios de valoración del estudio

1. Muerte relacionada con el hígado
2. Trasplante de hígado
3. Muerte por otras causas
4. Complicación de la enfermedad (hemorragia GI, insuficiencia renal, sepsis)

Monitoreo de Eventos Adversos:

Cualquier evento adverso se registrará especificando el tiempo de aparición, la duración, la gravedad y la relación con la medicación de prueba.

tolerabilidad

La tolerabilidad del fármaco del estudio se evaluará mediante la comparación del hemograma completo, las pruebas de función hepática y las pruebas de función renal al inicio y al final del tratamiento.

Seguimiento Todos los pacientes serán seguidos hasta 3 meses o hasta la muerte. El estado de vivo o muerto se evaluará llamando por teléfono a un familiar o contactando con el registro de defunciones de los pacientes en el lugar de nacimiento o lugar de residencia.

Análisis estadístico:

Las comparaciones se realizarán con la prueba de Wilcoxon o t para variables continuas según la normalidad de la distribución, y la prueba de la χ2 o prueba exacta de Fisher para variables cualitativas. Todos los resultados de las variables continuas se expresaron como medias e intervalos de confianza (IC) del 95 % para las variables continuas y como frecuencias, porcentajes e IC del 95 % para las variables categóricas. Los resultados primarios se presentarán para todos los análisis como sin ajustar. La incidencia acumulada de muerte se estimará por el método de Kaplan-Meier en cada grupo de tratamiento. La significación estadística de la razón de riesgos instantáneos (HR) para la asignación de tratamientos se evaluará utilizando el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. La posible heterogeneidad en el efecto del tratamiento según los diferentes centros de estudio se evaluará agregando una interacción centro × tratamiento en el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los factores de riesgo potenciales se evaluarán primero mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox en un análisis univariado. Las variables pronósticas con un nivel de significación inferior a 0,10 en análisis univariados se incluirán en un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable después de eliminar las variables que muestren un alto grado de colinealidad. Los factores incluidos en una puntuación compuesta no se incluirán en el análisis multivariable para evitar sesgos relacionados con el efecto de la colinealidad. Todos los análisis estadísticos se realizaron en la población por intención de tratar, así como en la población por protocolo.

Estamos planeando un estudio de 2 grupos independientes en la proporción de 1:1. Los datos previos indican que cuando 40 pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal fueron aleatorizados y recibieron 56 g diarios de calostro bovino durante 3 días antes de la operación) o placebo y el curso de los niveles de endotoxina plasmática y la capacidad de neutralización de endotoxina (ENC) se midieron diariamente hasta el décimo día postoperatorio 10. Los resultados mostraron que los niveles de LPS en el grupo LC1, expresados ​​como AUC, fueron significativamente más bajos que los del grupo control (p < 0,05). La diferencia entre los dos grupos fue evidente el día de la operación y el día siguiente. La caída de la capacidad neutralizante de endotoxinas (ENC) fue significativamente menor en los pacientes tratados con BCC y el retorno a los valores iniciales fue más rápido que en el grupo control (p < 0,006).

En el segundo estudio aleatorizado, se administraron 40 g de calostro bovino en el perioperatorio a 60 pacientes de cirugía a corazón abierto sin ninguna disminución en los niveles de LPS ni caída en el ENC.(11) La dosis correcta parece ser de 60 gramos y el número de pacientes necesarios para ser aleatorizados debe ser superior a 40 pacientes (10,11).

Tamaño de la muestra: la tasa de supervivencia de los pacientes en el brazo de tratamiento médico estándar fue del 22 % (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). No existe ningún ensayo controlado aleatorizado contemporáneo sobre este tipo de pacientes (mDf >60, MELD >30). Consideramos que un aumento del 20 % en la tasa de supervivencia es clínicamente significativo y suficiente para cambiar la práctica. Para detectar un aumento del 20 % en la supervivencia (del 22 % al 42 %) en 3 meses, el tamaño de la muestra se basa en la supervivencia en un punto de tiempo fijo (22 % frente a 42 % a los 3 meses), necesitamos 79 por grupo + 10 % abandonos El tamaño de muestra total requerido para el estudio es de 174.