Сравнение коровьего молозива и плацебо при лечении тяжелого алкогольного гепатита: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование (BASH)

Диагноз: Диагноз алкогольного гепатита ставится по следующим критериям (12).

I. Хроническое активное злоупотребление алкоголем — > 80 г у мужчин и > 60 г у женщин в течение > 5 лет для развития алкогольного цирроза печени (13) Употребление алкоголя будет оцениваться по шкале AUDIT (руководство EASL (14) II. Продолжительность желтухи < 3 месяцев III. Билирубин сыворотки >5 мг/дл в/в. АСТ/АЛТ > 2:1 В. АСТ

IОценка серьезности

Дискриминантная функция Мэддри (15)

Индекс дискриминантной функции (DFI) был первоначально описан Мэддри и его коллегами в плацебо-контролируемом исследовании для оценки пользы кортикостероидов у пациентов с АГ. Исходная формула представляла собой 4,6 x протромбиновое время (секунды) + сывороточный билирубин (мг/дл). Было замечено, что у пациентов с DFI >93, получавших плацебо, 28-дневная выживаемость составила 25%, тогда как у пациентов с DFI <93 выживаемость составила 100%. Впоследствии эта оценка была изменена в 1986 году и названа модифицированной дискриминантной функцией (MDF). MDF = 4,6 x (PT пациента - контрольное PT) + билирубин сыворотки (мг/дл). Нелеченные пациенты с MDF> 32 имели выживаемость 68%. Американский колледж гастроэнтерологии9 рекомендует лечить пациентов с MDF > 32 и/или энцефалопатией. Протромбиновое время сильно варьирует в зависимости от чувствительности реагента тромбопластина, используемого для теста. Это недостаток МДФ.

Оценка MELD (16)

Модель оценки терминальной стадии заболевания печени (MELD) предсказывает выживаемость пациентов с циррозом и используется для определения приоритетности пациентов для трансплантации печени.

Оценка MELD = (0,957 x log креатинина сыворотки + 0,378 x log билирубина сыворотки + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Преимущество оценки MELD заключается в использовании INR вместо PT. МНО сопоставимо и единообразно в лабораториях по всему миру. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени рекомендует, чтобы показатель MELD> 20 предсказывал SAH и был критерием для начала лечения. Серийный мониторинг оценки MELD с изменением на 2 балла и более в течение первой недели лечения позволил независимо предсказать смертность.

Оценка по шкале GAHS (17)

Шкала алкогольного гепатита Глазго (GAHS) включает возраст, общее количество лейкоцитов в периферической крови, билирубин в сыворотке (в дни 1 и 6-9), азот мочевины крови и протромбиновое время. Это лучший предиктор смертности через 28 дней, чем MDF. Оценка GAHS> 9 имеет чрезвычайно плохой прогноз, если не лечить кортикостероидами. Недостатком является отсутствие международной проверки.

Модель ЛИЛЛЯ (18) Традиционно не используется для прогнозирования смертности от САК. Тем не менее, это помогает прогнозировать смертность в течение 7 дней у пациентов с САК, принимающих кортикостероиды. Если оценка превышает 0,45, кортикостероиды следует прекратить.

Диагноз тяжелого алкогольного гепатита ставится на основании следующих критериев:

1. МДФ>32 или
2. МЭЛД>20

Лечение Воздержание от алкоголя Это наиболее важный фактор в прогнозировании исхода после перенесенного острого алкогольного гепатита (АГ). Частота рецидивов после выздоровления от первого эпизода АГ колеблется от 10 до 70 %. Воздержание будет усилено путем перорального/энтерального приема баклофена (агонист рецептора ГАМК В)

Питание

Энтеральное питание является предпочтительным методом дополнительного питания. Он дешевый, сохраняет целостность слизистой оболочки кишечника. Это, в свою очередь, снижает риск транслокации бактерий и эндотоксинов, что приводит к меньшему количеству инфекций и эндотоксемии. Объединенные данные 5 РКИ по АГ продемонстрировали улучшение состояния питания по сравнению со стандартным питанием, но без улучшения показателей выживаемости.19 Пациенту будет назначена диета из расчета 40 000 ккал/кг вместе с 1,5 г/кг белков, с упором на завтрак и ночные закуски при регулярной пероральной диете. Частые интервальные подкормки улучшат баланс азота. Всем пациентам будет предоставляться комплекс поливитаминов группы В (руководство EASL (14)).

Фармакотерапия тяжелого алкогольного гепатита

Кортикостероиды

Кортикостероиды являются наиболее широко используемым средством лечения тяжелого алкогольного гепатита. 6/13 рандомизированных контролируемых испытаний и 4/6 метаанализа подтвердили использование кортикостероидов при тяжелом алкогольном гепатите. Последний метаанализ индивидуальных данных пациентов из 5 рандомизированных контролируемых исследований высокого качества с использованием кортикостероидов при тяжелом алкогольном гепатите пришел к выводу, что кортикостероиды обеспечивают 50% относительное улучшение выживаемости через 1 месяц (85% против 65% выживаемости среди тех, кто лечился кортикостероидами по сравнению с нелечеными пациентами). . Количество пациентов, которых необходимо лечить, составляет 5, чтобы уменьшить одну смерть. Стандартной терапией является пероральный преднизолон 40 мг в день или парентеральный метилпреднизолон (для пациентов, которые не могут принимать перорально) 32 мг внутривенно ежедневно в течение 4 недель. Оценка по шкале Лилля >0,45 после 7 дней лечения кортикостероидами указывает на отсутствие ответа, повышенную восприимчивость к инфекциям и снижение выживаемости (20). Прием кортикостероидов следует прекратить, если показатель Лилли > 0,45. Самое последнее исследование STOPAH не смогло показать значительного снижения смертности пациентов с САК, получавших кортикостероиды. Наблюдалась тенденция в пользу кортикостероидов.

Пентоксифиллин

Пентоксифиллин является ингибитором фосфодиэстеразы. Его назначают внутрь в дозе 400 мг 3 раза в день в течение 28 дней. В опорном исследовании 101 пациента с SAH21 это было связано с улучшением выживаемости на 50%. В другом исследовании было обнаружено, что он превосходит кортикостероиды (22).

В недавнем исследовании с участием 50 пациентов в нашем центре (23) мы обнаружили, что 20% против 40% смертности у пациентов, получавших пентоксифиллин, по сравнению с контрольной группой после 4 недель лечения. Острая почечная недостаточность была причиной смерти в 20% случаев по сравнению с 70% пациентов в группе пентоксифиллина по сравнению с контрольной группой. Пентоксифиллин индуцирует восстановление функций почек и печени с тенденцией к увеличению выживаемости. Однако метаанализ 5 рандомизированных контролируемых исследований не показал каких-либо преимуществ пентоксифиллина24. В недавнем крупном исследовании лечение кортикостероидами плюс пентоксифиллин в течение 4 недель по сравнению с монотерапией преднизолоном не привело к улучшению 6-месячной выживаемости.25 Основные побочные эффекты включают рвоту, диарею, боль в животе, головную боль и кожную сыпь.

N-ацетилцитеин

N-ацетилцистеин может иметь значение в качестве антиоксиданта при лечении острого алкогольного гепатита, поскольку тиоловая группа в N-ацетилцистеине способна снижать уровень свободных радикалов. Введение N-ацетилцистеина может восстановить запасы глутатиона в гепатоцитах. В настоящее время N-ацетилцистеин используется для лечения гепатита, вызванного ацетаминофеном. Внутривенный ацетилцистеин чаще всего используется в качестве противоядия при передозировке ацетаминофена из-за его способности повышать уровень глутатиона; однако он также используется для лечения острой печеночной недостаточности, не индуцированной ацетаминофеном (NAI-ALF), и тяжелого алкогольного гепатита, а также для предотвращения контраст-индуцированной нефропатии (CIN). Хотя внутривенные и пероральные формы ацетилцистеина оценивались по этим показаниям, в большинстве исследований изучалась внутривенная форма. И.В. ацетилцистеин используется при лечении NAI-ALF для улучшения оксигенации печени. Исследование по оценке эффективности глюкокортикоидов в сочетании с N-ацетилцистеином по сравнению с монотерапией глюкокортикоидами у пациентов с тяжелым острым алкогольным гепатитом (26). сообщили об улучшении месячной выживаемости в группе комбинированного лечения. Однако 6-месячная выживаемость не отличалась в двух группах.

Молозиво крупного рогатого скота

Человеческое молозиво является первым молоком, вырабатываемым после рождения, и особенно богато иммуноглобулином, противомикробными пептидами (лактоферрин и лактопероксидаза) и другими биологически активными молекулами, включая факторы роста, которые важны для питания, роста и развития новорожденных, а также для пассивного иммунитета. Молозиво крупного рогатого скота вырабатывается коровами в течение первых суток после отела. Это «раннее» молоко имеет питательный профиль и иммунологический состав, существенно отличающиеся от «зрелого» молока. Оно содержит макроэлементы, такие как белки, углеводы, олигосахариды, жиры и микронутриенты, такие как витамины и минералы, а также факторы роста, противомикробные соединения и компоненты, регулирующие иммунитет, которые либо отсутствуют в зрелом молоке, либо присутствуют в значительно более низких концентрациях (27,28). Молозиво крупного рогатого скота используется для лечения ВИЧ-позитивных пациентов с хронической диареей (29) и ротавирусной диареей у детей (30). Имеющиеся данные свидетельствуют о благотворном влиянии добавок коровьего молозива на улучшение состава тела, аспектов спортивных результатов, диареи у лиц с синдромами иммунодефицита, язв желудочно-кишечного тракта, вызванных НПВП, и аспектов реакции острой фазы, которая возникает вторично после хирургического вмешательства. Специфическое гипериммунное коровье молозиво, полученное с высоким титром нейтрализующей активности против Cryptosporidia, H. pylori, кори, ротавируса и Shigella sp., по-видимому, имеет клиническое применение в условиях, связанных с этими инфекционными организмами (31). Исторически молозиво использовалось для различных болезней в Индии, а также за границей в течение тысяч лет. Аюрведические врачи Индии использовали коровье молозиво как в лечебных, так и в духовных целях с тех пор, как коровы были впервые одомашнены. К концу 18 века западная медицина начала проявлять интерес к молозиву и изучать его потенциальную пользу для здоровья. Как следствие, его прописывали при многих состояниях, включая укрепление иммунной системы. Интересно, что до разработки пенициллина и других искусственных антибиотиков в 20 веке молозиво обычно использовалось для борьбы с бактериальными инфекциями. В начале 20-го века было отмечено, что уровни антител в первом молоке, полученном после рождения, были намного выше, чем уровни, обнаруженные в молоке, которое было произведено 72 часа спустя. В настоящее время опубликовано более 2000 научных статей, в которых документально подтверждена безопасность и эффективность использования молозиво. Было показано, что эта, казалось бы, идеальная пища не зависит от вида (32). В 2005 г. сообщалось, что он безопасен и эффективен для восстановления тканей, а также для повышения иммунитета (33). Использование коровьего молозива в качестве пищевой добавки значительно возросло за последние десятилетия. Молозиво крупного рогатого скота собирают в течение первых нескольких часов после отела от молочных животных. Стада коров содержатся под пристальным наблюдением в надлежащем состоянии гигиены без воздействия антител, пестицидов и антигельминтных средств. Молозиво, собранное в течение 24 часов, содержит максимальное количество веществ, но меньшее количество, молозиво, собранное позже, будет больше по количеству, но будет содержать меньше иммуноглобинов.(33) Молозиво содержит факторы роста, которые помогают нарастить мышечную массу, в том числе инсулиноподобные факторы роста (IGF-I и IGF-II) и гормон роста (GH). IGF-I, который естественным образом содержится в молозиве, является единственным природным гормоном, способным сам по себе способствовать росту мышц. IGFs у людей и коров идентичны, но коровье молозиво фактически содержит более высокую концентрацию IGF-I, чем человеческое молозиво. Этот факт делает коровье молозиво привлекательным для бодибилдеров, спортсменов и других лиц, стремящихся набрать мышечную массу. Согласно исследованию, проведенному в Финляндии, ИФР-1 индуцирует синтез белка, что приводит к увеличению мышечной массы без соответствующего увеличения жировой ткани. Факторы роста в молозиве «перемещают использование топлива с углеводов на жиры. Это означает, что тело будет сжигать больше жира, в том числе жира, полученного из потребляемых углеводов и белков, более эффективно вырабатывая топливо. (34) У крупного рогатого скота есть гормональный фактор, такой как гастрин, который играет роль трофического фактора для роста слизистой оболочки желудка. GLP-2 показал общую трофическую реакцию в кишечнике.

Пептидные факторы роста в молозиве могут влиять на поддержание массы и целостности слизистой оболочки. EGF стимулирует пролиферацию клеток, а также влияет на деление крипт (25). Человеческое молозиво имеет более высокую концентрацию факторов роста по сравнению с коровьим молозивом. В таблицах и на рисунке ниже показано, как HC и BC различаются по содержанию питательных веществ, иммунологическим факторам и факторам роста (9,35,36).

Хотя BC считается богатым источником IgG, факторов роста и лактоферрина, в настоящее время не существует конкретных стандартов, определяющих пищевые добавки BC в отношении фактических компонентов или количества компонентов. В коровьем молозиве обычно присутствуют следующие компоненты: макроэлементы; витамины; минералы; Ig (IgG, IgM и IgA, включая секреторную форму); цитокины, включая интерлейкин-1бета (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерферон-гамма (INF-γ); факторы роста, включая инсулиноподобный фактор роста (IGF) I и II, трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) и эпидермальный фактор роста; лактопероксидаза; и лактоферрин. В зависимости от здоровья коров, используемых методов кормления, периода сбора и методов обработки/концентрации, используемых конкретными производителями, фактический диапазон и количество определенных макро- и микроэлементов, Ig, цитокинов, факторов роста и других соединений могут варьироваться. значительно. (37,38,39)

BC содержат относительно большое количество Ig. Как правило, Ig в целом и IgG в частности вносят наибольший вклад в содержание белка в РМЖ, а лактальбумин и казеин вносят меньший вклад. Среднее процентное содержание жира, белка и лактозы в молозиве составило 6,7, 14,9 и 2,5 соответственно.40 В других отчетах оценивались концентрации Ig в выделениях молочной железы крупного рогатого скота с диапазонами для IgG1 (52–87 г/л), IgG2 (1,6–2,1 г/л), IgM (3,7–6,1 г/л) и IgA (3,2–6,2 г). /л).41,42 Как правило, вклад Ig существенно снижается в любом РМЖ, собранном более чем через 24 часа после родов, а количество лактальбумина и казеина увеличивается пропорционально.

Детальный план исследования (Материалы и методы)

Дизайн и обстановка исследования

Это будет двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Мы планируем исследование 2-х независимых групп в соотношении 1:1. Правильная доза составляет 60 граммов, а количество пациентов, которые должны быть рандомизированы, должно быть более 40 пациентов (10,11). Мы планируем набрать 250 пациентов.

Мы будем использовать нескорректированную статистику хи-квадрат для оценки этой нулевой гипотезы.

Исследование будет проводиться на пациентах с тяжелым алкогольным гепатитом, госпитализированных в

• Главный исследователь: Сандип С. Сидху, Медицинский колледж и больница Даянанда, Лудхиана, Пенджаб, Индия.
• Главный исследователь: Барджеш Ч. Шарма, Больница Великобритании, Нью-Дели.
• Главный исследователь: Сародж К. Синха, больница PGI, Чандигарх, Индия.
• Главный исследователь: Сандип Ниджхаван, больница СМС, Джайпур, Индия
• Главный исследователь: УшаДутта, PGIMER, Чандигарх, Индия

У пациента/ближайшего родственника пациента должно быть получено информированное согласие на включение в исследование.

Назначение

Последовательно пациенты с диагнозом «тяжелый алкогольный гепатит» будут рандомизированы в две группы (группа А и В). Рандомизация будет проводиться с использованием сгенерированной компьютером случайной последовательности с переставленными блоками разного размера, стратифицированными для каждого центра.

Маскировка Каждый центр будет иметь пронумерованные идентичные флаконы с коровьим молозивом или пастеризованным коровьим молоком, расставленные персоналом, не участвующим в исследовании, в произвольной последовательности. Препарат и плацебо будут идентичными по цвету, вкусу, внешнему виду для обеспечения маскировки. Весь исследовательский персонал не будет осведомлен о назначении лечения (бычье молозиво и плацебо) на время исследования. Исследуемый препарат будет вводиться перорально. Код рандомизации будет раскрыт только после завершения набора, сбора и анализа данных.

Реализация рандомизации

Запись пациентов, оценка соответствия требованиям и получение информированного согласия будут осуществляться главным исследователем (С.С. Сидху) и главным исследователем других центров.

Вмешательство в исследование

Пациенты будут рандомизированы либо

Экспериментальная группа: молозиво крупного рогатого скота. Энтеральное питание: белок 1,5 г/кг/день, энергия (ккал) 30-40/день, комплекс витаминов группы В ежедневно.

Пастеризованное коровье молозиво в виде лиофилизированного порошка (20 г трижды в день) в течение 4 недель.

+ Антибиотики + Диуретики + Терлипрессин при ГРС + кислотосупрессивная профилактика желудочно-кишечных кровотечений + ЭВЛ при варикозном кровотечении +препараты при ПЭ по показаниям

Плацебо Сравнитель: Плацебо Энтеральное питание: Белок 1,5 г/кг/день, энергия (ккал) 30-40/день, комплекс витаминов группы В ежедневно.

Плацебо (пастеризованное сухое молоко) по 20 г 3 раза в день в течение 4 недель.

+ Антибиотики + Диуретики + препараты от ПЭ + терлипрессин при ГРС + кислотосупрессивная профилактика желудочно-кишечных кровотечений + ЭВЛ при варикозном кровотечении + по показаниям.

Методы исследования. Зачисление пациентов, оценку приемлемости и получение информированного согласия будет осуществлять P.I. каждого центра Исследование Вмешательство

Лечение САК:

1. Энтеральное питание: белок 1,5 г/кг/сут, энергетическая ценность (ккал) 30-40/сут, комплекс витаминов группы В ежедневно.
2. Пастеризованное коровье молозиво (20 г трижды в день) в течение 4 недель в одной группе или плацебо (пастеризованное молоко) 20 г трижды в день в течение 4 недель.

Лабораторные тесты

Биопсия печени: Трансъюгулярная биопсия печени будет получена до начала терапии Диагноз алкогольного гепатита [если возможно]

Биохимические тесты

Гемограмма, уровень глюкозы в крови, функциональные пробы печени, протромбиновое время, электролиты сыворотки, мочевина крови и креатинин сыворотки будут проводиться в начале исследования, а также на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й день, а затем раз в два месяца в течение двух месяцев или раньше, если это указано.

Микробиологические тесты:

Диагностический парацентез будет проводиться у всех пациентов с асцитом на исходном уровне для диагностики спонтанного бактериального перитонита. Повторный подсчет клеток (общий и дифференциальный) проводят на 5-й день у пациентов с диагнозом спонтанный бактериальный перитонит. Посев крови, посев мочи, посев аспиратов из эндотрахеальных трубок у больных, находящихся на ИВЛ, на аэробные и анаэробные бактерии, грибки проводят при поступлении. Также необходимо сделать рентгенограмму грудной клетки.

Оценка уровня эндотоксина, альфа-ФНО, ИЛ6 и ИЛ8 будет проводиться на исходном уровне и в конце лечения.

Тесты для этиологической оценки:

Этиологией цирроза считается алкоголь, если в анамнезе имеется значительное потребление алкоголя (20 г/сутки для женщин и 80 г/сутки для мужчин в течение 10 лет и более). Каждый пациент будет протестирован на наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и антител против гепатита С (ВГС) с использованием коммерческого ИФА третьего поколения. Везде, где указано, аутоиммунный гепатит будет диагностирован с использованием антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре и анти-LKM; и гемохроматоз с использованием сывороточного железа, TIBC, ферритина и насыщения трансферрина. Каждому пациенту проводят УЗИ брюшной полости. По показаниям проводится эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Анализ асцитической жидкости: Анализ асцитической жидкости будет проводиться в 1-й и 5-й день лечения.

Показатели результатов и конечные точки Первичный показатель результатов

Выживаемость в 3 месяца

Вторичная мера результата

1. Выживаемость в 1 месяц
2. Изменение уровней mDF/MELD будет измеряться на исходном уровне и через 4 недели лечения.
3. Изменение уровня эндотоксина будет измеряться в начале исследования и через 4 недели лечения.
4. Изменение уровней цитокинов будет измеряться в начале исследования и через 4 недели лечения.
5. Количество эпизодов сепсиса (бактериемия, пневмония, СБП, целлюлит, ИМП)

Конечные точки исследования

1. Смерть, связанная с печенью
2. Трансплантация печени
3. Смерть по другим причинам
4. Осложнение заболевания (ЖК кровотечение, почечная недостаточность, сепсис)

Мониторинг нежелательных явлений:

Любое нежелательное явление будет зарегистрировано с указанием времени начала, продолжительности, серьезности и связи с тестируемым лекарством.

Переносимость

Переносимость исследуемого препарата будет оцениваться путем сравнения общего количества клеток крови, функциональных тестов печени и функциональных тестов почек в начале лечения и в конце лечения.

Последующее наблюдение Все пациенты будут находиться под наблюдением до 3 месяцев или до смерти. Статус жив или мертв будет оцениваться по телефону члена семьи или при обращении в регистры смерти у пациентов по месту рождения или месту жительства.

Статистический анализ:

Сравнения будут проводиться с помощью критерия Уилкоксона или t-критерия для непрерывных переменных в соответствии с нормальностью распределения и критерия χ2 или точного критерия Фишера для качественных переменных. Все результаты непрерывных переменных были выражены как средние значения и 95% доверительные интервалы (ДИ) для непрерывных переменных и как частоты, проценты и 95% ДИ для категориальных переменных. Первичные результаты будут представлены для всех анализов как нескорректированные. Совокупная частота летальных исходов будет оцениваться по методу Каплана-Мейера в каждой группе лечения. Статистическая значимость отношения рисков (HR) для назначения лечения будет проверена с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Потенциальная неоднородность эффекта лечения в зависимости от различных исследовательских центров будет проверена путем добавления центра взаимодействия × лечения в регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса. Потенциальные факторы риска будут сначала проверены с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса в однофакторном анализе. Прогностические переменные со значимостью менее 0,10 в одномерном анализе будут включены в многопараметрическую регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса после удаления переменных, демонстрирующих высокую степень колинеарности. Факторы, включенные в составную оценку, не будут включены в многопараметрический анализ, чтобы избежать систематической ошибки, связанной с эффектом колинеарности. Все статистические анализы проводились в популяции пациентов, получавших лечение, а также в популяции пациентов, получавших лечение по протоколу.

Мы планируем исследование 2-х независимых групп в соотношении 1:1. Предыдущие данные показывают, что, когда 40 пациентов, перенесших операцию на желудочно-кишечном тракте, были рандомизированы и получали 56 г ежедневного молозива крупного рогатого скота в течение 3 дней до операции или плацебо, и курс уровней эндотоксина в плазме и способность нейтрализации эндотоксина (ENC) измерялись ежедневно до 10-го числа. послеоперационный день10. Результаты показали, что уровни LPS в группе LC1, выраженные в виде AUC, были значительно ниже, чем в контрольной группе (p < 0,05). Разница между двумя группами была очевидна в день операции и на следующий день. Падение эндотоксиннейтрализующей способности (ЭНК) было достоверно меньше у больных, получавших БЦК, а возврат к исходным значениям происходил быстрее, чем в контрольной группе (р < 0,006).

Во втором рандомизированном исследовании 40 граммов коровьего молозива вводили в периоперационный период 60 пациентам после операции на открытом сердце без какого-либо снижения уровня ЛПС или снижения ENC (11). Правильная доза составляет 60 граммов, а количество пациентов, которые должны быть рандомизированы, должно быть более 40 пациентов (10,11).

Размер выборки: показатель выживаемости пациентов в группе стандартного лечения составил 22% (Am J Gastroenterol 2014; 109:1417-1423). Современных рандомизированных контролируемых исследований с таким типом пациентов (mDf >60, MELD >30) не проводилось. Мы считаем увеличение выживаемости на 20% клинически значимым и достаточным для изменения практики. Чтобы обнаружить увеличение выживаемости на 20% (с 22% до 42%) через 3 месяца, размер выборки основан на выживаемости в фиксированный момент времени (22% против 42% через 3 месяца), нам требуется 79 на группу + 10% выпадения. Общий размер выборки, необходимый для исследования, составляет 174 человека.