Afatinibin kokeilu paklitakselin kanssa TNBC:n neoadjuvanttihoitoon ja afatinibin biomarkkerien tutkimukseen
Afatinibin ja paklitakselin avoin, vaiheen II koe kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän neoadjuvanttihoitoon ja afatinibin aktiivisuuden ja tehon biomarkkerien tutkimus
[Tausta]: Triple-negative rintasyöpä (TNBC) määritellään sekä estrogeeni- että progesteronireseptorin sekä ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2 (HER-2) ilmentymisen puutteena. TNBC:lle on ominaista selkeät molekyyliset, histologiset ja epäsuotuisat kliiniset piirteet huolimatta korkeasta vasteasteesta kemoterapiaan. Edellä mainituista syistä johtuen on tärkeää kehittää nopeasti uusia hoitoja ja/tai hoitostrategioita hoidon tehokkuuden ja TNBC:n eloonjäämisasteen lisäämiseksi.
[Syyt]: Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR/ErbB1) yli-ilmentymistä ja EGFR-mutaatiota on raportoitu TNBC:ssä, ja ne voivat siksi olla kelvollinen kohde kasvainten vastaisessa hoidossa TNBC:ssä. Afatinibi (BIBW 2992) on ErbB-perheen salpaaja, joka peruuttamattomasti estää signaloinnin kaikista asiaankuuluvista ErbB-perheen dimeereistä. Afatinibi on osoittanut prekliinistä aktiivisuutta kolminkertaisesti negatiivisissa rintasyöpäsolulinjoissa ja rintasyövän ksenograftimalleissa ja kliinistä aktiivisuutta vaiheen I tutkimuksissa. Perustuen oletukseen, että hallitsematon ErbB-signalointi liittyy suoraan lisääntyneeseen onkogeeniseen potentiaaliin TNBC:ssä, afatinibin tutkiminen TNBC-potilaiden neoadjuvanttihoidossa on tärkeää ja tarjoaa uudenlaisen hoidon.
[Tavoitteet] Ensisijainen päätetapahtuma on arvioida afatinibin ja viikoittaisen paklitakselin yhdistelmän patologinen täydellinen vaste TNBC-potilailla, jotka saavat neoadjuvanttihoitoa. Toissijaisina päätepisteinä on arvioida afatinibin kliinistä vastetta ja turvallisuutta paklitakselin kanssa ja ilman sitä sekä tutkia erilaisia afatinibiin vaikuttavia alavirran molekyylireittejä sekä mahdollisia biomarkkereita, jotka ennustavat afatinibin vastetta paklitakselin kanssa ja ilman.
[Potilaat ja menetelmät]: Potilaat, joilla on TNBC (kliininen T2-T3, N0-N1, M0; kliininen T1-3, N1-2, M0; tai mikä tahansa T4a-kasvain) ja jotka ovat saaneet neoadjuvanttihoitoa, sisällytetään tähän avoimeen, etikettiin, moniin hoitoihin. -keskuksen vaiheen II tutkimus. Kaavimme on seuraava: (1) Afatinibi 40 mg päivässä 14 päivän ajan, sitten arviointi, jokainen koehenkilö siirtyy seuraavaan vaiheeseen riippumatta siitä oliko hänellä vaste vai ei (2) seuraava vaihe (yhdistelmä afatinibin ja paklitakselin kanssa ): Afatinibi 40 mg päivässä, päivä 1–21, yhdessä paklitakselin kanssa 80 mg/m² päivinä 1, 8 ja 15 kolmen viikon välein. Kliinisen arvioinnin lisäksi arvioimme afatinibin mahdollisia ennakoivia biologisia aktiivisuuden markkereita paklitakselin kanssa ja ilman sitä sekä molekyylien tekijöiden dynaamisia muutoksia ([seerumi- ja kudosnäytteet: ennen hoitoa, 2 viikkoa hoidon jälkeen ja leikkauksen ajoitus]; mahdolliset molekyylit, kuten EGFR, EGFR-signalointi, FGFR, FGFR-signalointi, ERK, p53, NF-KB jne. arvioitiin immunohistokemiallisten värjäysten, mutaatioanalyysin, mRNA:n [RT-PCR], yhden nukleotidin polymorfismianalyysin ja FISH-analyysi). Lisäksi geneettisiä ilmentymisprofiileja verrataan afatinibiin reagoivien ja afatinibiin reagoimattomien näytteiden välillä.
[Odotetut tulokset]: Afatinibin lupaava kliininen aktiivisuus, siedettävä toksisuus ja mahdolliset biomarkkerit paklitakselin kanssa ja ilman sitä osoitetaan TNBC-potilailla, jotka saavat neoadjuvanttia. Tämän tutkimuksen tuloksia voidaan käyttää suuremman kokeen suorittamiseen, jonka avulla voimme vahvistaa tai validoida luodut hypoteesit.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Kohteet: Vaiheen II tutkimus
Ensisijainen tavoite:
Arvioida afatinibin ja viikoittainen paklitakselin yhdistelmän tehokkuutta jäljellä olevan kasvaimen patologisen vasteen perusteella.
Toissijaiset tavoitteet:
- Afatinibin tehokkuus rintojen ultraäänellä arvioituna.
- Afatinibimonoterapian sekä afatinibin ja viikoittaisen paklitakselin yhdistelmän haittavaikutukset.
- Korrelaatio lähtötilanteen mahdollisten biomarkkerien ja afatinibimonoterapian radiologisen vasteen välillä.
- Korrelaatio potentiaalisten biomarkkerien (esihoitoa edeltävässä biopsiassa ja kirurgisessa näytteessä) ja radiologisen vasteen välillä afatinibille ja paklitakselille.
- Farmakodynaamisten biomarkkerien tunnistamiseksi suoritetaan seuraavat translaatiotutkimukset alkuperäisestä kasvainbiopsiasta ja kirurgisesta näytteestä.
- Arvioida kiertävien kasvainsolujen ja soluttoman DNA:n dynaamisia muutoksia afatinibimonoterapian sekä afatinibin ja viikoittainen paklitakselin yhdistelmän jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Taipei City, Taiwan, 110
- Rekrytointi
- National Taiwan University Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Chiun-Sheng Huang
- Puhelinnumero: 65080 886-23123456
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Naispotilaat, ikä ≥20 vuotta
- Histologisesti vahvistettu rintojen invasiivinen ER-, PR- ja HER2-negatiivinen (kolminangatiivinen) adenokarsinooma
Kolminkertaisesti negatiiviset kasvaimet määritellään seuraavasti:
i. HER2-negatiiviset: Fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) -negatiivinen (määritetty suhteella <2,0) tai immunohistokemiallinen (IHC) 0, IHC 1+ tai IHC 2+ tai IHC 3+ ja FISH-negatiivinen (määritetty suhteella <2,0) ) ii. ER- ja PR-negatiiviset: < 5 % kasvainvärjäytyminen immunohistokemian (IHC) perusteella
- Ensimmäiset TNBC 20 -potilaat, joilla on tai ei ole EGFR:n ilmentymistä tai mutaatiota, ovat kelvollisia. Vasteprosentin välianalyysi lasketaan 21–40 potilaan kriteerien määrittämiseksi.
- Kaikkien äskettäin diagnosoitujen TNBC-potilaiden tulee täyttää seuraavat kriteerit: kliininen solmupositiivinen T-vaiheen patentti tai kliininen solmunegatiiviset potilaat, joilla on cT2-4. cT1N0M0-leesiot suljetaan pois. Potilaat, joilla on metastaattinen sairaus, eivät sisälly. Kasvaimen koon mittausmenetelmänä voi olla fyysinen tutkimus ja/tai kuvatutkimus.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila (ECOG PS) 0-1.
2 viikon sisällä ennen satunnaistamista:
i. Riittävä luuytimen toiminta, maksan toiminta ja munuaisten toiminta. ii. Hallittu verenpaine verenpainelääkityksen kanssa tai ilman iii. Normaali protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) iv. Riittävä sydämen toiminta, joka on arvioitu 12-kytkentäisellä EKG:llä ja kliinisesti aiheellisella kaikukardiografialla LVEF:n dokumentoimiseksi
- Kahdenvälinen synkroninen rintasyöpä on sallittu, jos yksi primaarinen kasvain täyttää sisällyttämiskriteerit.
- Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti: WBC ≥3,5 x 109/l, ANC ≥1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥LLN ja hemoglobiini ≥10 g/dl.
- Riittävä maksan toiminta määritellään seerumin kokonaisbilirubiiniksi ≤ 1,5 X ULN ja seerumin transaminaasiarvoiksi ≤ 2,5 X ULN
- Riittävä munuaisten toiminta määritellään kreatiniiniksi ≤ 1,5X ULN
- Pystyy ja haluaa antaa tietoisen suostumuksen ja noudattaa protokollaa
- Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen seulonta-/perusmenettelyjä
- Tutkimuksen tutkivan luonteen tuntemus ja kyky antaa suostumus tutkimukseen osallistumiselle; ja kyky ja halu noudattaa opintokäyntejä, hoitoa, testausta ja muita tutkimusmenettelyjä
Poissulkemiskriteerit:
- ER+ (> 5 %) tai PR+ (> 5 %) tai Her-2 yliekspressio
- Aktiivinen toinen pahanlaatuinen syöpä viimeisen viiden vuoden aikana paitsi ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai kohdunkaulan in situ -syöpä.
- Aikaisempi kemoterapia, sädehoito tai kohdennettu hoito, mukaan lukien afatinibi tai Her-2- tai EGFR-estäjät.
- Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen 30 päivää ennen tutkimusta.
- Potilaat, joilla on samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus tai infektio, joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistumisen
- Aiemmat yliherkkyysreaktiot taksaanille tai Cremophor® EL:lle (polyoksietyloitu risiiniöljy)
- Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella β-HCG-laboratoriotestillä (seerumi > 5 mIU/ml)
Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja vähintään 180 päivää tutkimushoidon jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
- Todellinen pidättäytyminen kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaisesti
- Naiskohteen tai mieskumppanin sterilointi tai
Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):
- Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö
- Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
- Esteehkäisymenetelmät: kondomi mieskumppanille tai okklusiivinen korkki
- (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkit) siittiöitä tappavalla vaahdolla/geelillä/kalvolla/voiteella/emättimen peräpuikolla
- Potilaat, joilla on mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
MUUTA: yksikätinen
Lääke: Afatinibi (yksittäinen ryhmätehtävä)
|
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Afatinibin ja viikoittaisen paklitakselin yhdistelmän patologisen vasteen tehokkuus
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Afatinibin ja viikoittaisen paklitakselin yhdistelmän patologisen täydellisen vasteen arviointi TNBC-potilailla, jotka saavat neoadjuvanttihoitoa.
|
2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Afatinibin tehokkuus
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Radiologinen vaste arvioidaan rintojen ultraäänellä.
|
2 vuotta
|
|
Afatinibimonoterapian sekä afatinibin ja viikoittaisen paklitakselin yhdistelmän haittavaikutukset
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Korrelaatio mahdollisten biomarkkerien ja afatinibimonoterapian radiologisen vasteen välillä
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Korrelaatio mahdollisten biomarkkerien alas- tai ylössäätelyn ja afatinibin ja paklitakselin radiologisen vasteen välillä
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Farmakodynaamisten biomarkkerien tunnistaminen alkuperäisellä kasvainbiopsialla ja kirurgisella näytteellä
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Verenkierrossa olevien kasvainsolujen ja soluttoman DNA:n dynaamisten muutosten arviointi afatinibimonoterapian sekä afatinibin ja viikoittaisen paklitakselin yhdistelmän jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
kiertävät kasvainsolut on uusi tekniikka, joka on yhteensopiva soluhaun kanssa.
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Chiun-Sheng Huang, PhD, Department of Surgery, National Taiwan University Hospital
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintojen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 201408024MIPC
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .