Försök med afatinib med paklitaxel för neoadjuvant terapi av TNBC och forskning av biomarkörer för afatinib
En öppen fas II-studie av afatinib med paklitaxel för neoadjuvant behandling av trippelnegativ bröstcancer och forskning om biomarkörer för aktivitet och effekt av afatinib
[Bakgrund]: Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) definieras av bristande uttryck av både östrogen- och progesteronreceptorn såväl som human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER-2). TNBC kännetecknas av distinkta molekylära, histologiska och ogynnsamma kliniska egenskaper trots de höga svarsfrekvenserna på kemoterapi. Baserat på ovanstående skäl är det viktigt att omgående utveckla nya terapier och/eller behandlingsstrategier för att öka behandlingens effektivitet och överlevnadsgraden för TNBC.
[Rationalisering]: Överuttryck av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR/ErbB1) och EGFR-mutation har rapporterats i TNBC och kan därför vara ett giltigt mål för antitumörbehandling vid TNBC. Afatinib (BIBW 2992) är en ErbB-familjsblockerare som irreversibelt hämmar signalering från alla relevanta ErbB-familjedimerer. Afatinib har visat preklinisk aktivitet i trippelnegativa bröstcancercellinjer och xenograftmodeller av bröstcancer, och klinisk aktivitet i fas I-studier. Baserat på antagandet att okontrollerad ErbB-signalering är direkt relaterad till en ökad onkogen potential i TNBC, är studien av afatinib i neoadjuvant behandling av TNBC-patienter viktig och ger en ny terapi.
[Syften] Det primära effektmåttet är att utvärdera det patologiska fullständiga svaret av kombinationen afatinib och veckovis paklitaxel hos TNBC-patienter som får neoadjuvant behandling. De sekundära effektmåtten är att utvärdera det kliniska svaret och säkerheten för afatinib med och utan paklitaxel, och att utforska de olika afatinib-påverkande nedströms molekylära vägarna samt potentiella biomarkörer som förutsäger svaret av afatinib med och utan paklitaxel.
[Patienter och metoder]: Patienter med TNBC (klinisk T2-T3, N0-N1, M0; klinisk T1-3, N1-2, M0; eller någon T4a-tumör) och fått neoadjuvant behandling kommer att inkluderas i denna öppna, märkta, multi -center fas II studie. Vårt schema är följande: (1) Afatinib 40 mg per dag i 14 dagar, sedan utvärdering, varje försöksperson kommer att gå in i följande fas oavsett om hon hade svar eller inte (2) följande fas (kombinationen med afatinib och paklitaxel ): Afatinib 40 mg per dag, dag 1 till dag 21, i kombination med paklitaxel 80 mg/m² dag 1, 8, 15 i en 3-veckors kur. Utöver den kliniska bedömningen kommer vi att utvärdera de potentiella prediktiva biologiska markörerna för aktivitet av Afatinib med och utan paklitaxel och dynamiska förändringar av molekylära tillverkare ([serum- och vävnadsprover: före behandling, 2 veckor efter behandling och operationstid); molekyler, såsom EGFR, EGFR-signalering, FGFR, FGFR-signalering, ERK, p53, NF-KB, och etc. utvärderades genom immunhistokemiska färgningar, mutationsanalys, mRNA [RT-PCR], enkelnukleotidpolymorfismanalys och FISK-analys). Dessutom kommer de genetiska uttrycksprofilerna att jämföras mellan prover som svarar på afatinib och inte svarar på afatinib.
[Förväntade resultat]: Den lovande kliniska aktiviteten, tolererbara toxiciteten och potentiella biomarkörer för afatinib med och utan paklitaxel hos TNBC-patienter som får neoadjuvant behandling kommer att visas. Resultaten från denna studie kan användas för att genomföra en större studie som skulle tillåta oss att bekräfta eller validera de genererade hypoteserna.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Syfte: Fas II-studie
Huvudmål :
För att utvärdera effektiviteten av kombinationen av afatinib och paklitaxel varje vecka, utvärderad genom patologisk respons i den kvarvarande tumören.
Sekundära mål:
- Effekten av afatinib bedömd med ultraljud av bröstet.
- Biverkningar av afatinib monoterapi och kombinationen av afatinib och paklitaxel varje vecka.
- Korrelation mellan potentiella biomarkörer vid baslinjen och radiologiskt svar av afatinib monoterapi.
- Korrelation mellan ned- eller uppreglering av potentiella biomarkörer (i biopsi före behandling och kirurgiska prover) och radiologiskt svar på afatinib och paklitaxel.
- För att identifiera de farmakodynamiska biomarkörerna kommer följande translationella undersökningar att utföras på initial tumörbiopsi och kirurgiska prover.
- Att utvärdera de dynamiska förändringarna av cirkulerande tumörceller och cellfritt DNA efter afatinib monoterapi och efter kombinationen av afatinib och veckovis paklitaxel.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Taipei City, Taiwan, 110
- Rekrytering
- National Taiwan University Hospital
-
Kontakt:
- Chiun-Sheng Huang
- Telefonnummer: 65080 886-23123456
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Kvinnliga patienter, ålder ≥20 år
- Histologiskt bekräftat invasivt ER-, PR- och HER2-negativt (trippelnegativt) adenokarcinom i bröstet
Trippelnegativa tumörer definieras som:
i. För HER2-negativ: Fluorescens in situ hybridisering (FISH)-negativ (definierad av förhållande <2,0) eller Immunohistokemisk (IHC) 0, IHC 1+, eller IHC 2+ eller IHC 3+ och FISH-negativ (definierad av förhållande <2,0 ) ii. För ER- och PR-negativa: < 5 % tumörfärgning med immunhistokemi (IHC)
- De första TNBC 20-patienterna med eller utan EGFR-uttryck eller mutation är berättigade. Interimsanalys av svarsfrekvens kommer att beräknas för att fastställa kriterierna för 21 till 40 patienter.
- Alla nydiagnostiserade TNBC-patienter bör uppfylla följande kriterier: klinisk nodpositiva med eventuella T-stadiepatent eller kliniska nodnegativa patienter med cT2-4. cT1N0M0 lesioner är uteslutna. Patienter med metastaserande sjukdom är exkluderade. Mätmetoden för tumörstorlek kan vara genom fysisk undersökning och/eller bildstudie.
- Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) 0-1.
Inom 2 veckor före randomisering:
i. Tillräcklig benmärgsfunktion, leverfunktion och njurfunktion. ii. Kontrollerat blodtryck med eller utan antihypertensiv behandling iii. Normal protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) iv. Adekvat hjärtfunktion bedömd med 12-avlednings-EKG och om kliniskt indicerat ekokardiografi för att dokumentera LVEF
- Bilateral, synkron bröstcancer är tillåten om en primärtumör uppfyller inklusionskriterierna.
- Adekvat benmärgsfunktion definierad som WBC ≥3,5 x 109/L, ANC ≥1,5 x 109/L, trombocyter ≥LLN och hemoglobin ≥10 g/dL.
- Adekvat leverfunktion definieras som totalt serumbilirubin ≤1,5X ULN och serumtransaminaser ≤2,5X ULN
- Tillräcklig njurfunktion definierad som kreatinin ≤1,5X ULN
- Kan och vill ge informerat samtycke och följa protokollet
- Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella screening-/baslinjeprocedurer
- Kunskap om studiens undersökningskaraktär och förmåga att ge samtycke till studiedeltagande; samt förmåga och vilja att följa studiebesök, behandling, testning och andra studieprocedurer
Exklusions kriterier:
- ER+ (>5%) eller PR+ (>5%) eller Her-2 överuttryck
- Aktiv andra malignitet under de senaste fem åren förutom icke-melanomatös hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
- Tidigare kemoterapi, strålbehandling eller riktad terapi inklusive afatinib eller Her-2 eller EGFR-hämmare.
- Deltagande i en annan interventionell klinisk prövning under de föregående 30 dagarna före prövningen.
- Patienter med annan samtidig allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom eller infektion som kan äventyra deltagandet i studien
- Tidigare överkänslighetsreaktioner mot en taxan eller mot Cremophor® EL (polyoxietylerad ricinolja)
- Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till avslutad graviditet, bekräftat med positivt β-HCG-laboratorietest (serum > 5 mIU/ml)
Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i minst 180 dagar efter studiebehandling. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:
- Sann abstinens i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil
- Kvinnlig subjekt eller manlig partner sterilisering eller
Kombination av två av följande (a+b eller a+c, eller b+c):
- Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder
- Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
- Barriärmetoder för preventivmedel: kondom för manlig partner eller ocklusiv mössa
- (diafragma eller livmoderhals-/valvkapslar) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
- Patienter med något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
ÖVRIG: enarmig
Läkemedel: Afatinib (enkelgruppsuppgift)
|
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Effekten av patologiskt svar av kombinationen afatinib och paklitaxel varje vecka
Tidsram: 2 år
|
Utvärdering av det patologiska fullständiga svaret av kombinationen afatinib och veckovis paklitaxel hos TNBC-patienter med neoadjuvant behandling.
|
2 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Effekten av afatinib
Tidsram: 2 år
|
Det radiologiska svaret kommer att bedömas på ultraljud av bröstet.
|
2 år
|
|
Biverkningar av afatinib monoterapi och kombinationen av afatinib och paklitaxel varje vecka
Tidsram: 2 år
|
2 år
|
|
|
Korrelation mellan potentiella biomarkörer och radiologiskt svar av afatinib monterapi
Tidsram: 2 år
|
2 år
|
|
|
Korrelation mellan ned- eller uppreglering av potentiella biomarkörer och radiologiskt svar på afatinib och paklitaxel
Tidsram: 2 år
|
2 år
|
|
|
Identifiering av de farmakodynamiska biomarkörerna genom initial tumörbiopsi och kirurgiskt prov
Tidsram: 2 år
|
2 år
|
|
|
Utvärdering av de dynamiska förändringarna av cirkulerande tumörceller och cellfritt DNA efter afatinib monoterapi och efter kombinationen av afatinib och veckovis paklitaxel
Tidsram: 2 år
|
cirkulerande tumörceller är en ny teknik som är kompatibel med cellsökning.
|
2 år
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Chiun-Sheng Huang, PhD, Department of Surgery, National Taiwan University Hospital
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (FÖRVÄNTAT)
Avslutad studie (FÖRVÄNTAT)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (UPPSKATTA)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 201408024MIPC
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .