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Studie von Afatinib mit Paclitaxel zur neoadjuvanten Therapie von TNBC und Erforschung von Biomarkern von Afatinib

14. April 2016 aktualisiert von: National Taiwan University Hospital

Eine offene Phase-II-Studie zu Afatinib mit Paclitaxel für die neoadjuvante Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs und Erforschung von Biomarkern für Aktivität und Wirksamkeit von Afatinib

[Hintergrund]: Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist durch einen Mangel an Expression sowohl des Östrogen- und des Progesteronrezeptors als auch des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER-2) definiert. TNBC ist trotz der hohen Ansprechraten auf Chemotherapie durch ausgeprägte molekulare, histologische und ungünstige klinische Merkmale gekennzeichnet. Aus den oben genannten Gründen ist es wichtig, neue Therapien und/oder Behandlungsstrategien zu entwickeln, um die Wirksamkeit der Behandlung und die Überlebensrate von TNBC zu erhöhen.

[Begründung]: Eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR/ErbB1) und eine EGFR-Mutation wurden bei TNBC berichtet und können daher ein gültiges Ziel für eine Antitumortherapie bei TNBC sein. Afatinib (BIBW 2992) ist ein Blocker der ErbB-Familie, der die Signalübertragung aller relevanten Dimere der ErbB-Familie irreversibel hemmt. Afatinib hat präklinische Aktivität in dreifach negativen Brustkrebszelllinien und Xenograft-Modellen von Brustkrebs sowie klinische Aktivität in Phase-I-Studien gezeigt. Basierend auf der Annahme, dass eine unkontrollierte ErbB-Signalgebung in direktem Zusammenhang mit einem erhöhten onkogenen Potenzial bei TNBC steht, ist die Untersuchung von Afatinib in der neoadjuvanten Behandlung von TNBC-Patienten wichtig und bietet eine neuartige Therapie.

[Ziele] Der primäre Endpunkt ist die Bewertung des pathologischen vollständigen Ansprechens auf die Kombination von Afatinib und wöchentlichem Paclitaxel bei TNBC-Patienten, die eine neoadjuvante Behandlung erhalten. Die sekundären Endpunkte sind die Bewertung des klinischen Ansprechens und der Sicherheit von Afatinib mit und ohne Paclitaxel und die Untersuchung der verschiedenen Afatinib-beeinflussenden nachgelagerten molekularen Signalwege sowie potenzieller Biomarker, die das Ansprechen von Afatinib mit und ohne Paclitaxel vorhersagen.

[Patienten und Methoden]: Patienten mit TNBC (klinisch T2-T3, N0-N1, M0; klinisch T1-3, N1-2, M0; oder ein beliebiger T4a-Tumor) und erhaltene neoadjuvante Behandlung werden in diese Open, Label, Multi aufgenommen -zentrierte Phase-II-Studie. Unser Schema ist wie folgt: (1) Afatinib 40 mg pro Tag für 14 Tage, dann Bewertung, jede Testperson geht in die folgende Phase, unabhängig davon, ob sie darauf ansprach oder nicht (2) die folgende Phase (die Kombination mit Afatinib und Paclitaxel ): Afatinib 40 mg pro Tag, Tag 1 bis Tag 21, in Kombination mit Paclitaxel 80 mg/m² an den Tagen 1, 8, 15 in einer 3-wöchigen Kur. Zusätzlich zur klinischen Bewertung werden wir die potenziellen prädiktiven biologischen Marker der Aktivität von Afatinib mit und ohne Paclitaxel und dynamische Veränderungen der molekularen Marker ([Serum- und Gewebeproben: vor der Behandlung, 2 Wochen nach der Behandlung und Operationszeitpunkt]; potenziell Moleküle wie EGFR, EGFR-Signalisierung, FGFR, FGFR-Signalisierung, ERK, p53, NF-κB usw. wurden durch immunhistochemische Färbungen, Mutationsanalyse, mRNA [RT-PCR], Einzelnukleotid-Polymorphismusanalyse und bewertet FISH-Analyse). Darüber hinaus werden die genetischen Expressionsprofile zwischen Afatinib-responsiven und Afatinib-nicht-responsiven Proben verglichen.

[Erwartete Ergebnisse]: Die vielversprechende klinische Aktivität, tolerierbare Toxizität und potenzielle Biomarker von Afatinib mit und ohne Paclitaxel bei TNBC-Patienten, die eine neoadjuvante Behandlung erhalten, werden demonstriert. Die Ergebnisse dieser Studie können verwendet werden, um eine größere Studie durchzuführen, die es uns ermöglichen würde, die aufgestellten Hypothesen zu bestätigen oder zu validieren.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Objekte: Phase-II-Studie

Hauptziel :

Bewertung der Wirksamkeit der Kombination von Afatinib und wöchentlichem Paclitaxel, wie anhand des pathologischen Ansprechens im Resttumor beurteilt.

Sekundäre Ziele:

  1. Wirksamkeit von Afatinib, beurteilt durch Ultraschall der Brust.
  2. Unerwünschte Wirkung einer Afatinib-Monotherapie und der Kombination von Afatinib und wöchentlichem Paclitaxel.
  3. Korrelation zwischen potenziellen Biomarkern zu Studienbeginn und dem radiologischen Ansprechen einer Afatinib-Monotherapie.
  4. Korrelation zwischen Herunter- oder Hochregulierung potenzieller Biomarker (in Biopsien und chirurgischen Proben vor der Behandlung) und dem radiologischen Ansprechen auf Afatinib und Paclitaxel.
  5. Um die pharmakodynamischen Biomarker zu identifizieren, werden die folgenden translationalen Untersuchungen an anfänglichen Tumorbiopsien und chirurgischen Proben durchgeführt.
  6. Bewertung der dynamischen Veränderungen zirkulierender Tumorzellen und zellfreier DNA nach Afatinib-Monotherapie und nach der Kombination von Afatinib und wöchentlichem Paclitaxel.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

40

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Taiwan
      • Taipei City, Taiwan, 110
        • Rekrutierung
        • National Taiwan University Hospital
        • Kontakt:
          • Chiun-Sheng Huang
          • Telefonnummer: 65080 886-23123456

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

20 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Weibliche Patienten, Alter ≥20 Jahre
  2. Histologisch gesichertes invasives ER-, PR- und HER2-negatives (triple-negatives) Adenokarzinom der Brust

  3. Triple-negative Tumoren sind definiert als:

    ich. Für HER2-negativ: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-negativ (definiert durch Verhältnis <2,0) oder Immunhistochemisch (IHC) 0, IHC 1+ oder IHC 2+ oder IHC 3+ und FISH-negativ (definiert durch Verhältnis <2,0 ) ii. Für ER- und PR-negativ: < 5 % Tumorfärbung durch Immunhistochemie (IHC)

  4. Die ersten TNBC 20-Patienten mit oder ohne EGFR-Expression oder -Mutation sind teilnahmeberechtigt. Eine Zwischenanalyse der Ansprechrate wird berechnet, um die Kriterien von 21 bis 40 Patienten zu bestimmen.
  5. Alle neu diagnostizierten TNBC-Patienten sollten die folgenden Kriterien erfüllen: klinisch knotenpositiv mit allen T-Stadium-Patenten oder klinisch knotennegative Patienten mit cT2-4. cT1N0M0-Läsionen sind ausgeschlossen. Patienten mit metastasierter Erkrankung sind ausgeschlossen. Das Messverfahren der Tumorgröße kann durch körperliche Untersuchung und/oder Bildstudie erfolgen.
  6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.

  7. Innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung:

    ich. Angemessene Knochenmarkfunktion, Leberfunktion und Nierenfunktion. ii. Kontrollierter Blutdruck mit oder ohne antihypertensive Behandlung iii. Normale Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) iv. Angemessene Herzfunktion, beurteilt durch 12-Kanal-EKG und, falls klinisch indiziert, Echokardiographie zur Dokumentation der LVEF

  8. Bilateraler, synchroner Brustkrebs ist zulässig, wenn ein Primärtumor die Einschlusskriterien erfüllt.
  9. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als WBC ≥3,5 x 109/l, ANC ≥1,5 x 109/l, Thrombozyten ≥LLN und Hämoglobin ≥10 g/dl.
  10. Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN und Serumtransaminasen ≤ 2,5 x ULN
  11. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin ≤1,5X ULN
  12. In der Lage und bereit, eine informierte Zustimmung zu geben und das Protokoll einzuhalten
  13. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor Screening-/Baseline-Verfahren eingeholt wurde
  14. Kenntnis des Forschungscharakters der Studie und Fähigkeit, der Studienteilnahme zuzustimmen; und Fähigkeit und Bereitschaft, Studienbesuche, Behandlungen, Tests und andere Studienverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

  1. ER+ (>5 %) oder PR+ (>5 %) oder Her-2-Überexpression
  2. Aktive Zweitmalignome in den letzten fünf Jahren außer nicht-melanomatösem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
  3. Vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie oder zielgerichtete Therapie einschließlich Afatinib oder Her-2- oder EGFR-Inhibitoren.
  4. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie in den letzten 30 Tagen vor der Studie.
  5. Patienten mit anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder Infektionen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten
  6. Frühere Überempfindlichkeitsreaktionen auf ein Taxan oder auf Cremophor® EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl)
  7. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven β-HCG-Labortest (Serum > 5 mIU/ml)

  8. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für mindestens 180 Tage nach der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Echte Abstinenz im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden
    • Sterilisation weiblicher Probanden oder männlicher Partner oder

    • Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

      1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden
      2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
      3. Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom für den männlichen Partner oder Verschlusskappe
      4. (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  9. Patienten mit psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
ANDERE: einarmig

Medikament: Afatinib (Einzelgruppenzuordnung)

  1. Erste Phase: Afatinib-Monotherapie
  2. Die folgenden Phasen: Kombination mit oralem Afatinib und wöchentlich Paclitaxel in einem 3-wöchigen Kurs für insgesamt vier Zyklen.
Arzneimittel: Afatinib
  1. Afatinib 40 mg pro Tag für 14 Tage, dann Bewertung, jede Person geht in die folgende Phase, unabhängig davon, ob sie angesprochen hat oder nicht
  2. Afatinib 40 mg pro Tag, Tag 1 bis Tag 21, in Kombination mit Paclitaxel 80 mg/m² an den Tagen 1, 8, 15 in einer 3-wöchigen Kur.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirksamkeit des pathologischen Ansprechens der Kombination von Afatinib und wöchentlichem Paclitaxel
Zeitfenster: 2 Jahre
Bewertung des pathologischen vollständigen Ansprechens der Kombination von Afatinib und wöchentlichem Paclitaxel bei TNBC-Patienten mit neoadjuvanter Behandlung.
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirksamkeit von Afatinib
Zeitfenster: 2 Jahre
Das radiologische Ansprechen wird im Ultraschall der Brust beurteilt.
2 Jahre
Unerwünschte Wirkung einer Afatinib-Monotherapie und der Kombination von Afatinib und wöchentlichem Paclitaxel
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Korrelation zwischen potenziellen Biomarkern und dem radiologischen Ansprechen einer Afatinib-Monotherapie
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Korrelation zwischen Herunter- oder Hochregulierung potenzieller Biomarker und radiologischer Reaktion auf Afatinib und Paclitaxel
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Identifizierung der pharmakodynamischen Biomarker durch anfängliche Tumorbiopsie und chirurgische Probe
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Bewertung der dynamischen Veränderungen zirkulierender Tumorzellen und zellfreier DNA nach Afatinib-Monotherapie und nach der Kombination von Afatinib und wöchentlichem Paclitaxel
Zeitfenster: 2 Jahre
zirkulierende Tumorzellen ist eine neue Technik, die mit der Zellsuche kompatibel ist.
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Taiwan University Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Chiun-Sheng Huang, PhD, Department of Surgery, National Taiwan University Hospital

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2015

Primärer Abschluss (ERWARTET)

1. Juli 2017

Studienabschluss (ERWARTET)

1. Juli 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. Juli 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Juli 2015

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

30. Juli 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

15. April 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. April 2016

Zuletzt verifiziert

1. April 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 201408024MIPC

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