Forsøk med afatinib med paklitaksel for neoadjuvant terapi av TNBC og forskning på biomarkører av afatinib
En åpen etikett, fase II-studie av afatinib med paklitaxel for neoadjuvant behandling av trippel-negativ brystkreft og forskning på biomarkører for aktivitet og effekt av afatinib
[Bakgrunn]: Trippel-negativ brystkreft (TNBC) er definert av mangel på ekspresjon av både østrogen- og progesteronreseptor, så vel som human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER-2). TNBC er preget av distinkte molekylære, histologiske og ugunstige kliniske egenskaper til tross for høy respons på kjemoterapi. Basert på grunnene ovenfor er det viktig å raskt utvikle nye terapier og/eller behandlingsstrategier for å øke behandlingseffektiviteten og overlevelsesraten for TNBC.
[Begrunnelse]: Overekspresjon av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR/ErbB1) og EGFR-mutasjon er rapportert i TNBC og kan derfor være et gyldig mål for antitumorbehandling ved TNBC. Afatinib (BIBW 2992) er en ErbB-familieblokker som irreversibelt hemmer signalering fra alle relevante ErbB-familiedimerer. Afatinib har vist preklinisk aktivitet i trippelnegative brystkreftcellelinjer og xenograftmodeller av brystkreft, og klinisk aktivitet i fase I-studier. Basert på antakelsen om at ukontrollert ErbB-signalering er direkte relatert til et økt onkogent potensial i TNBC, er studiet av afatinib i neoadjuvant behandling av TNBC-pasienter viktig og gir en ny terapi.
[Mål] Det primære endepunktet er å evaluere den patologiske fullstendige responsen av kombinasjonen av afatinib og ukentlig paklitaksel hos TNBC-pasienter som får neoadjuvant behandling. De sekundære endepunktene er å evaluere den kliniske responsen og sikkerheten til afatinib med og uten paklitaksel, og å utforske de forskjellige afatinib-påvirkende nedstrøms molekylreveiene samt potensielle biomarkører som forutsier responsen til afatinib med og uten paklitaksel.
[Pasienter og metoder]: Pasienter med TNBC (klinisk T2-T3, N0-N1, M0; klinisk T1-3, N1-2, M0; eller en hvilken som helst T4a-svulst) og mottatt neoadjuvant behandling vil inkluderes i denne åpne, merkede, multi -senter fase II studie. Skjemaet vårt er som følger: (1) Afatinib 40 mg per dag i 14 dager, deretter evaluering, hvert forsøksperson vil gå inn i følgende fase, uansett om hun hadde respons eller ikke (2) følgende fase (kombinasjonen med afatinib og paklitaksel ): Afatinib 40 mg per dag, dag 1 til dag 21, i kombinasjon med paklitaksel 80 mg/m² på dag 1, 8, 15 i en 3-ukers kur. I tillegg til den kliniske vurderingen vil vi evaluere de potensielle prediktive biologiske markørene for aktiviteten til Afatinib med og uten paklitaksel og dynamiske endringer av molekylære makere ([serum- og vevsprøver: før behandling, 2 uker etter behandling, og operasjonstidspunkt]; potensielle endringer molekyler, slik som EGFR, EGFR-signalering, FGFR, FGFR-signalering, ERK, p53, NF-κB, og etc. ble evaluert gjennom immunhistokjemiske farginger, mutasjonsanalyse, mRNA [RT-PCR], enkeltnukleotidpolymorfismeanalyse, og FISK-analyse). I tillegg vil de genetiske ekspresjonsprofilene sammenlignes mellom afatinib-responsive og afatinib-unresponsive prøver.
[Forventede resultater]: Den lovende kliniske aktiviteten, tolererbare toksisiteten og potensielle biomarkørene til afatinib med og uten paklitaksel hos TNBC-pasienter som får neoadjuvant setting vil bli demonstrert. Resultatene fra denne studien kan brukes til å gjennomføre en større studie som vil tillate oss å bekrefte eller validere hypotesene som er generert.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Objekt: Fase II studie
Hovedmål :
For å evaluere effekten av kombinasjon av afatinib og ukentlig paklitaksel vurdert ved patologisk respons i den gjenværende svulsten.
Sekundære mål:
- Effekten av afatinib vurdert ved ultralyd av brystet.
- Bivirkninger av afatinib monoterapi og kombinasjonen av afatinib og ukentlig paklitaksel.
- Korrelasjon mellom baseline potensielle biomarkører og radiologisk respons av afatinib monoterapi.
- Korrelasjon mellom ned- eller oppregulering av potensielle biomarkører (i biopsi før behandling og kirurgiske prøver) og radiologisk respons på afatinib og paklitaksel.
- For å identifisere de farmakodynamiske biomarkørene, vil følgende translasjonsundersøkelser bli utført på initial tumorbiopsi og kirurgisk prøve.
- For å evaluere de dynamiske endringene av sirkulerende tumorceller og cellefritt DNA etter afatinib monoterapi og etter kombinasjonen av afatinib og ukentlig paklitaksel.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Taipei City, Taiwan, 110
- Rekruttering
- National Taiwan University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Chiun-Sheng Huang
- Telefonnummer: 65080 886-23123456
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Kvinnelige pasienter, alder ≥20 år
- Histologisk bekreftet invasiv ER-, PR- og HER2-negativ (trippel-negativ) adenokarsinom i brystet
Trippel-negative svulster er definert som:
Jeg. For HER2-negativ: Fluorescens in situ hybridisering (FISH)-negativ (definert ved forhold <2,0) eller Immunhistokjemisk (IHC) 0, IHC 1+, eller IHC 2+ eller IHC 3+ og FISH-negativ (definert ved forhold <2,0) ) ii. For ER- og PR-negative: < 5 % tumorfarging ved immunhistokjemi (IHC)
- De første TNBC 20-pasientene med eller uten EGFR-ekspresjon eller mutasjon er kvalifisert. Midlertidig analyse av responsraten vil bli beregnet for å bestemme kriteriene for 21 til 40 pasienter.
- Alle de nylig diagnostiserte TNBC-pasientene bør oppfylles følgende kriterier: klinisk nodepositive med eventuelle T-stadiumpatenter eller kliniske nodenegative pasienter med cT2-4. cT1N0M0 lesjoner er ekskludert. Pasienter med metastatisk sykdom er ekskludert. Målemetoden for tumorstørrelse kan være ved fysisk undersøkelse og/eller bildestudie.
- Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) 0-1.
Innen 2 uker før randomisering:
Jeg. Tilstrekkelig benmargsfunksjon, leverfunksjon og nyrefunksjon. ii. Kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensiv behandling iii. Normal protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) iv. Tilstrekkelig hjertefunksjon vurdert ved 12-avlednings EKG og hvis klinisk indisert ekkokardiografi for å dokumentere LVEF
- Bilateral, synkron brystkreft er tillatt dersom én primærtumor oppfyller inklusjonskriteriene.
- Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som WBC ≥3,5 x 109/L, ANC ≥1,5 x 109/L, blodplater ≥LLN og hemoglobin ≥10 g/dL.
- Tilstrekkelig leverfunksjon definert som total serumbilirubin ≤1,5X ULN og serumtransaminaser ≤2,5X ULN
- Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatinin ≤1,5X ULN
- Evne og villig til å gi informert samtykke og overholde protokollen
- Skriftlig informert samtykke innhentet før screening/grunnlinjeprosedyrer
- Kunnskap om studiens undersøkelseskarakter og evne til å gi samtykke til studiedeltakelse; og evne og vilje til å overholde studiebesøk, behandling, testing og andre studieprosedyrer
Ekskluderingskriterier:
- ER+ (>5%) eller PR+ (>5%) eller Her-2 overekspresjon
- Aktiv andre malignitet i løpet av de siste fem årene unntatt ikke-melanomatøs hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen.
- Tidligere kjemoterapi, strålebehandling eller målrettet terapi inkludert afatinib eller Her-2 eller EGFR-hemmere.
- Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie i de foregående 30 dagene før studien.
- Pasienter med annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom eller infeksjon som kan kompromittere deltakelse i studien
- Tidligere overfølsomhetsreaksjoner mot en taxan eller Cremophor® EL (polyoksyetylert ricinusolje)
- Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet ved positiv β-HCG laboratorietest (serum > 5 mIU/ml)
Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i minst 180 dager etter studiebehandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:
- Ekte avholdenhet i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil
- Kvinnelig emne eller mannlig partner sterilisering eller
Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c, eller b+c):
- Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder
- Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
- Barrieremetoder for prevensjon: kondom for mannlig partner eller okklusiv hette
- (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
- Pasienter med enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
ANNEN: enarm
Legemiddel: Afatinib (enkeltgruppeoppgave)
|
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effekten av patologisk respons av kombinasjonen afatinib og ukentlig paklitaksel
Tidsramme: 2 år
|
Evaluering av patologisk fullstendig respons av kombinasjonen afatinib og ukentlig paklitaksel hos TNBC-pasienter med neoadjuvant behandling.
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effekten av afatinib
Tidsramme: 2 år
|
Den radiologiske responsen vil bli vurdert på ultralyd av brystet.
|
2 år
|
|
Bivirkninger av afatinib monoterapi og kombinasjonen av afatinib og ukentlig paklitaksel
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
|
Korrelasjon mellom potensielle biomarkører og radiologisk respons av afatinib-monterapi
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
|
Korrelasjon mellom ned- eller oppregulering av potensielle biomarkører og radiologisk respons på afatinib og paklitaksel
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
|
Identifikasjon av de farmakodynamiske biomarkørene ved initial tumorbiopsi og kirurgisk prøve
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
|
Evaluering av de dynamiske endringene av sirkulerende tumorceller og cellefritt DNA etter afatinib monoterapi og etter kombinasjonen av afatinib og ukentlig paklitaksel
Tidsramme: 2 år
|
sirkulerende tumorceller er en ny teknikk som er kompatibel med cellesøk.
|
2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Chiun-Sheng Huang, PhD, Department of Surgery, National Taiwan University Hospital
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FORVENTES)
Studiet fullført (FORVENTES)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (ANSLAG)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 201408024MIPC
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .