Sydäntä suojaavan deksratsoksaanin käyttö synnynnäisen sydänleikkauksen aikana: ehdotus pilottitutkimukseksi
Kardiopulmonaalinen ohitus ja sydämenpysähdys sydänleikkauksen aikana ovat tarpeen, jotta kirurgi voi suorittaa sydänleikkauksia. Nämä prosessit voivat kuitenkin vahingoittaa sydäntä, mikä voi pahentaa leikkauksen jälkeisiä tuloksia. Itse asiassa näiden vammojen vaikutukset voivat jatkua leikkauksen jälkeen ja johtaa sydämen toiminnan pitkäaikaiseen heikkenemiseen. Vastasyntyneet ja pikkulapset ovat erityisen alttiita tälle tapahtumalle.
Vaikka aikuisilla on tutkittu paljon lääkkeitä, jotka voisivat suojata sydäntä leikkauksen aikana, vastasyntyneillä ja nuorilla imeväisillä on tehty vain vähän tutkimuksia. Tutkijat testaavat Deksratsoksaania, joka on osoittautunut sydäntä suojaavaksi lapsisyöpäpotilailla, toivoen, että se voi vähentää sydänvaurioita synnynnäisen sydänleikkauksen aikana ja sen jälkeen ja parantaa siten tuloksia vastasyntyneiden ja nuorten imeväisten väestössä.
Tämän saavuttamiseksi tutkijoiden on ensin määritettävä, kuinka deksratsoksaania voidaan antaa turvallisesti pienille lapsille, joilla on synnynnäinen sydänsairaus. Siksi tutkijat suorittavat pilottitutkimuksen 12 lapselle arvioidakseen:
- kuinka deksratsoksaani metaboloituu 3 eri annoksena 0–6 kuukauden ikäisen lapsen kehossa synnynnäisen sydänleikkauksen aikana ja sen jälkeen, ja
- deksratsoksaanin käytön turvallisuus vastasyntyneille ja nuorille imeväisille, joille tehdään sydänleikkaus.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Vastasyntyneet ja pikkulapset, joille tehdään sydänleikkaus, johon liittyy sydänpysähdys, kokevat sekä tulehduksen että sydänlihaksen iskemia-reperfuusio [IR]-vamman. Nämä prosessit provosoivat sydänlihaksen apoptoosia ja happivapaiden radikaalien muodostumista, mikä johtaa sydämen vaurioon ja toimintahäiriöön. Deksratsoksaani on EDTA:n johdannainen, joka on hyväksytty estämään antrasykliineihin liittyvää kardiotoksisuutta. Se tarjoaa sydämen suojan vähentämällä toksisia reaktiivisia happilajeja [ROS] ja estämällä apoptoosia.
Kardiopulmonaarisen ohitusleikkauksen (CPB) haitalliset vaikutukset ja sydämen sydänpysähdys synnynnäisten sydänleikkausten aikana vaikuttavat suuresti postoperatiiviseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Vastasyntyneet ja pikkulapset, joille tehdään sydänleikkaus, kokevat sekä systeemisen tulehdusvasteen että sydänlihaksen IR-vaurion, kun sydänpysähdys kääntyy. Nämä prosessit provosoivat sytokiinien kehittymistä ja komplementtikaskadin aktivaatiota sekä happivapaiden radikaalien muodostumista ja sydänlihaksen apoptoosin induktiota (1, 2, 3). Usein seurauksena on sydänlihasvaurio ja sydämen toimintahäiriö, mikä johtaa alhaisen sydämen minuuttitilavuuden oireyhtymään ja useiden elinten vajaatoimintaan. Näiden vammojen palautumattomalla osalla, itse anatomisista vaurioista johtuvan sydänlihakseen kohdistuvan epänormaalin työmäärän lisäksi, voi olla seurauksia sydämen pitkäaikaiseen toimintaan ja se voi osittain selittää supistumishäiriötä, joka havaitaan myöhään synnynnäisen sydämen jälkeen.
Tutkijat ehdottavat deksratsoksaanin farmakokineettistä/turvallisuuskoetta 0–6 kuukauden ikäisillä lapsilla, mitä seuraa satunnaistettu, kaksoissokkoutettu kliininen deksratsoksaanin vs. lumelääketutkimus synnynnäisen sydänleikkauksen aikana. Tutkijat arvioivat leikkauksen jälkeistä aikaa elimen vajaatoiminnan paranemiseen, matalan sydämen minuuttitilavuuden oireyhtymän kehittymistä, sydämen teho-osaston ja sairaalahoidon kestoa sekä sydämen toimintahäiriön kaikukardiografisia indeksejä. Tulokset voisivat vahvistaa deksratsoksaanin turvallisuutta ja kliinistä käyttökelpoisuutta iskemia-reperfuusiovaurion parantamisessa synnynnäisen sydänleikkauksen aikana.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat, 75230
- Medical City Children's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ikä 6 kuukautta ja alle
- avoin sydänleikkaus, joka vaatii CPB:tä ja kardioplegian käyttöä
- vanhemman/huoltajan suostumus leikkaukseen, joka on suunniteltu maanantaista perjantaihin
Poissulkemiskriteerit:
- raskausikä <36 viikkoa
- tunnettu oireyhtymä tai geneettinen poikkeavuus, paitsi yksikammiotrisomia 21
- samanaikainen ilmoittautuminen toiseen tutkimusprotokollaan
- vanhempien/huoltajan suostumusta ei ole saatu
- ECMO:n käyttö ennen leikkausta tai tarpeen teho-osastolle saapumisen yhteydessä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Deksratsoksaani
Koehenkilöt määrätään ennen leikkausta saamaan deksratsoksaania jollakin kolmesta annoksesta: pieni (200 mg/m2/annos), keskitaso (300 mg/m2/annos) tai suuri (400 mg/m2/annos). Jokaiselle annosteluohjelmalle määrätään neljä potilasta yhteensä 12 potilaalle. Lääke annetaan leikkaussalissa 15-30 minuuttia ennen kardiopulmonaalisen ohituksen aloittamista (annos 1), kardiopulmonaalisen ohitusleikkauksen päättymisen jälkeen (annos 2) ja leikkauksen jälkeisenä aamuna sydämen tehohoitoyksikössä (annos 3). ). |
Annoksen nostaminen 4 koehenkilön välein arvosta 200 mg/m2/annos; 300 mg/m2/annos - 400 mg/m2/annos
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Elinvaurion ratkaiseminen
Aikaikkuna: 60 päivää leikkauksen jälkeen
|
mitattuna päivien lukumäärällä siihen pisteeseen, kun invasiivinen mekaaninen ventilaatio, munuaiskorvaushoito ja inotrooppinen tuki on poissa
|
60 päivää leikkauksen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Leikkauksen jälkeinen alhaisen sydämen minuuttitilavuuden oireyhtymä
Aikaikkuna: 60 päivää
|
kliinisten merkkien tai oireiden, kuten takykardian, oligurian, huonon perfuusion ja sydämenpysähdyksen, havaitseminen.
|
60 päivää
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sydänlihasvaurio
Aikaikkuna: 60 päivää
|
määräytyy kohonneen seerumin sydämen troponiinin perusteella
|
60 päivää
|
|
Oksidatiivista stressiä
Aikaikkuna: 60 päivää
|
mitattuna lipoperoksidaatiolla (seerumi F2-isoprosaani), plasman tiobarbituurihapporeaktiivisella aineella (TBARS) ja plasman kokonaisantioksidanttiaktiivisuudella
|
60 päivää
|
|
Tulehduksellinen aktivaatio (IL-6 ja IL-10)
Aikaikkuna: 60 päivää
|
60 päivää
|
|
|
Sydänlihaksen toimintahäiriö (kaikukuvauksen kautta)
Aikaikkuna: 60 päivää
|
mitattuna Tei-indeksillä, kudosdoppler-E/E-suhteella ja kammioiden ejektiofraktiolla
|
60 päivää
|
|
Neurologinen vaurio (aktiviini A)
Aikaikkuna: 60 päivää
|
mitattuna seerumin aktiviini A -pitoisuudella
|
60 päivää
|
|
ICU- ja sairaalahoidon kesto
Aikaikkuna: 60 päivää
|
60 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Daniel Stromberg, MD, Medical City Children's Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM, Levy DE, Silverman LB, Lipsitz SR, Colan SD, Asselin BL, Barr RD, Clavell LA, Hurwitz CA, Moghrabi A, Samson Y, Schorin MA, Gelber RD, Sallan SE. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2004 Jul 8;351(2):145-53. doi: 10.1056/NEJMoa035153.
- Chaney MA. Corticosteroids and cardiopulmonary bypass : a review of clinical investigations. Chest. 2002 Mar;121(3):921-31. doi: 10.1378/chest.121.3.921.
- Caputo M, Mokhtari A, Rogers CA, Panayiotou N, Chen Q, Ghorbel MT, Angelini GD, Parry AJ. The effects of normoxic versus hyperoxic cardiopulmonary bypass on oxidative stress and inflammatory response in cyanotic pediatric patients undergoing open cardiac surgery: a randomized controlled trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009 Jul;138(1):206-14. doi: 10.1016/j.jtcvs.2008.12.028. Epub 2009 Feb 23.
- Hare JM. Oxidative stress and apoptosis in heart failure progression. Circ Res. 2001 Aug 3;89(3):198-200. No abstract available.
- Pasquali SK, Hall M, Li JS, Peterson ED, Jaggers J, Lodge AJ, Marino BS, Goodman DM, Shah SS. Corticosteroids and outcome in children undergoing congenital heart surgery: analysis of the Pediatric Health Information Systems database. Circulation. 2010 Nov 23;122(21):2123-30. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.948737. Epub 2010 Nov 8.
- Graham EM, Atz AM, Butts RJ, Baker NL, Zyblewski SC, Deardorff RL, DeSantis SM, Reeves ST, Bradley SM, Spinale FG. Standardized preoperative corticosteroid treatment in neonates undergoing cardiac surgery: results from a randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011 Dec;142(6):1523-9. doi: 10.1016/j.jtcvs.2011.04.019. Epub 2011 May 20.
- Schroeder VA, Pearl JM, Schwartz SM, Shanley TP, Manning PB, Nelson DP. Combined steroid treatment for congenital heart surgery improves oxygen delivery and reduces postbypass inflammatory mediator expression. Circulation. 2003 Jun 10;107(22):2823-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000070955.55636.25. Epub 2003 May 19.
- Checchia PA, Backer CL, Bronicki RA, Baden HP, Crawford SE, Green TP, Mavroudis C. Dexamethasone reduces postoperative troponin levels in children undergoing cardiopulmonary bypass. Crit Care Med. 2003 Jun;31(6):1742-5. doi: 10.1097/01.CCM.0000063443.32874.60.
- Clarizia NA, Manlhiot C, Schwartz SM, Sivarajan VB, Maratta R, Holtby HM, Gruenwald CE, Caldarone CA, Van Arsdell GS, McCrindle BW. Improved outcomes associated with intraoperative steroid use in high-risk pediatric cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2011 Apr;91(4):1222-7. doi: 10.1016/j.athoracsur.2010.11.005.
- Clancy RR, McGaurn SA, Goin JE, Hirtz DG, Norwood WI, Gaynor JW, Jacobs ML, Wernovsky G, Mahle WT, Murphy JD, Nicolson SC, Steven JM, Spray TL. Allopurinol neurocardiac protection trial in infants undergoing heart surgery using deep hypothermic circulatory arrest. Pediatrics. 2001 Jul;108(1):61-70. doi: 10.1542/peds.108.1.61.
- Jin Z, Duan W, Chen M, Yu S, Zhang H, Feng G, Xiong L, Yi D. The myocardial protective effects of adenosine pretreatment in children undergoing cardiac surgery: a randomized controlled clinical trial. Eur J Cardiothorac Surg. 2011 May;39(5):e90-6. doi: 10.1016/j.ejcts.2010.12.052. Epub 2011 Feb 20.
- Ferreira R, Burgos M, Milei J, Llesuy S, Molteni L, Hourquebie H, Boveris A. Effect of supplementing cardioplegic solution with deferoxamine on reperfused human myocardium. J Thorac Cardiovasc Surg. 1990 Nov;100(5):708-14.
- Menasche P, Pasquier C, Bellucci S, Lorente P, Jaillon P, Piwnica A. Deferoxamine reduces neutrophil-mediated free radical production during cardiopulmonary bypass in man. J Thorac Cardiovasc Surg. 1988 Oct;96(4):582-9.
- Menasche P, Antebi H, Alcindor LG, Teiger E, Perez G, Giudicelli Y, Nordmann R, Piwnica A. Iron chelation by deferoxamine inhibits lipid peroxidation during cardiopulmonary bypass in humans. Circulation. 1990 Nov;82(5 Suppl):IV390-6.
- Zheng H, Dimayuga C, Hudaihed A, Katz SD. Effect of dexrazoxane on homocysteine-induced endothelial dysfunction in normal subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Jul 1;22(7):E15-8. doi: 10.1161/01.atv.0000023187.25914.5b.
- Junjing Z, Yan Z, Baolu Z. Scavenging effects of dexrazoxane on free radicals. J Clin Biochem Nutr. 2010 Nov;47(3):238-45. doi: 10.3164/jcbn.10-64. Epub 2010 Oct 29.
- Popelova O, Sterba M, Haskova P, Simunek T, Hroch M, Guncova I, Nachtigal P, Adamcova M, Gersl V, Mazurova Y. Dexrazoxane-afforded protection against chronic anthracycline cardiotoxicity in vivo: effective rescue of cardiomyocytes from apoptotic cell death. Br J Cancer. 2009 Sep 1;101(5):792-802. doi: 10.1038/sj.bjc.6605192. Epub 2009 Jul 21.
- Zhou L, Sung RY, Li K, Pong NH, Xiang P, Shen J, Ng PC, Chen Y. Cardioprotective effect of dexrazoxane in a rat model of myocardial infarction: anti-apoptosis and promoting angiogenesis. Int J Cardiol. 2011 Oct 20;152(2):196-201. doi: 10.1016/j.ijcard.2010.07.015. Epub 2010 Aug 6.
- Spagnuolo RD, Recalcati S, Tacchini L, Cairo G. Role of hypoxia-inducible factors in the dexrazoxane-mediated protection of cardiomyocytes from doxorubicin-induced toxicity. Br J Pharmacol. 2011 May;163(2):299-312. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01208.x.
- Hasinoff BB, Schroeder PE, Patel D. The metabolites of the cardioprotective drug dexrazoxane do not protect myocytes from doxorubicin-induced cytotoxicity. Mol Pharmacol. 2003 Sep;64(3):670-8. doi: 10.1124/mol.64.3.670.
- Wiseman LR, Spencer CM. Dexrazoxane. A review of its use as a cardioprotective agent in patients receiving anthracycline-based chemotherapy. Drugs. 1998 Sep;56(3):385-403. doi: 10.2165/00003495-199856030-00009.
- Brier ME, Gaylor SK, McGovren JP, Glue P, Fang A, Aronoff GR. Pharmacokinetics of dexrazoxane in subjects with impaired kidney function. J Clin Pharmacol. 2011 May;51(5):731-8. doi: 10.1177/0091270010369675. Epub 2010 May 19.
- Elbl L, Hrstkova H, Tomaskova I, Michalek J. Late anthracycline cardiotoxicity protection by dexrazoxane (ICRF-187) in pediatric patients: echocardiographic follow-up. Support Care Cancer. 2006 Feb;14(2):128-36. doi: 10.1007/s00520-005-0858-8. Epub 2005 Jul 21.
- Sanchez-Medina J, Gonzalez-Ramella O, Gallegos-Castorena S. The effect of dexrazoxane for clinical and subclinical cardiotoxicity in children with acute myeloid leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2010 May;32(4):294-7. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181d321b3.
- Choi HS, Park ES, Kang HJ, Shin HY, Noh CI, Yun YS, Ahn HS, Choi JY. Dexrazoxane for preventing anthracycline cardiotoxicity in children with solid tumors. J Korean Med Sci. 2010 Sep;25(9):1336-42. doi: 10.3346/jkms.2010.25.9.1336. Epub 2010 Aug 12.
- Tebbi CK, London WB, Friedman D, Villaluna D, De Alarcon PA, Constine LS, Mendenhall NP, Sposto R, Chauvenet A, Schwartz CL. Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):493-500. doi: 10.1200/JCO.2005.02.3879.
- Barry EV, Vrooman LM, Dahlberg SE, Neuberg DS, Asselin BL, Athale UH, Clavell LA, Larsen EC, Moghrabi A, Samson Y, Schorin MA, Cohen HJ, Lipshultz SE, Sallan SE, Silverman LB. Absence of secondary malignant neoplasms in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with dexrazoxane. J Clin Oncol. 2008 Mar 1;26(7):1106-11. doi: 10.1200/JCO.2007.12.2481.
- Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, Sallan SE, Silverman LB, Miller TL, Barry EV, Asselin BL, Athale U, Clavell LA, Larsen E, Moghrabi A, Samson Y, Michon B, Schorin MA, Cohen HJ, Neuberg DS, Orav EJ, Colan SD. Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):950-61. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70204-7. Epub 2010 Sep 16.
- Vrooman LM, Neuberg DS, Stevenson KE, Asselin BL, Athale UH, Clavell L, Cole PD, Kelly KM, Larsen EC, Laverdiere C, Michon B, Schorin M, Schwartz CL, Cohen HJ, Lipshultz SE, Silverman LB, Sallan SE. The low incidence of secondary acute myelogenous leukaemia in children and adolescents treated with dexrazoxane for acute lymphoblastic leukaemia: a report from the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium. Eur J Cancer. 2011 Jun;47(9):1373-9. doi: 10.1016/j.ejca.2011.03.022. Epub 2011 Apr 20.
- Holcenberg JS, Tutsch KD, Earhart RH, Ungerleider RS, Kamen BA, Pratt CB, Gribble TJ, Glaubiger DL. Phase I study of ICRF-187 in pediatric cancer patients and comparison of its pharmacokinetics in children and adults. Cancer Treat Rep. 1986 Jun;70(6):703-9.
- Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Kulik TJ, Nelson DP, Chang AC, Bailey JM, Akbary A, Kocsis JF, Kaczmarek R, Spray TL, Wessel DL. Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation. 2003 Feb 25;107(7):996-1002. doi: 10.1161/01.cir.0000051365.81920.28.
- Su XW, Undar A. Brain protection during pediatric cardiopulmonary bypass. Artif Organs. 2010 Apr;34(4):E91-102. doi: 10.1111/j.1525-1594.2009.00963.x.
- Vidrio H, Carrasco OF, Rodriguez R. Antivasoconstrictor effect of the neuroprotective agent dexrazoxane in rat aorta. Life Sci. 2006 Dec 14;80(2):98-104. doi: 10.1016/j.lfs.2006.08.025. Epub 2006 Aug 25.
- Florio P, Abella RF, de la Torre T, Giamberti A, Luisi S, Butera G, Cazzaniga A, Frigiola A, Petraglia F, Gazzolo D. Perioperative activin A concentrations as a predictive marker of neurologic abnormalities in children after open heart surgery. Clin Chem. 2007 May;53(5):982-5. doi: 10.1373/clinchem.2006.077149. Epub 2007 Mar 15.
- Fiser DH. Assessing the outcome of pediatric intensive care. J Pediatr. 1992 Jul;121(1):68-74. doi: 10.1016/s0022-3476(05)82544-2.
- Mou SS, Giroir BP, Molitor-Kirsch EA, Leonard SR, Nikaidoh H, Nizzi F, Town DA, Roy LC, Scott W, Stromberg D. Fresh whole blood versus reconstituted blood for pump priming in heart surgery in infants. N Engl J Med. 2004 Oct 14;351(16):1635-44. doi: 10.1056/NEJMoa041065.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydänsairaudet
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Kardiovaskulaariset poikkeavuudet
- Synnynnäiset poikkeavuudet
- Sydänvika, synnynnäinen
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Antimitoottiset aineet
- Mitoosin modulaattorit
- Suojaavat aineet
- Topoisomeraasi II:n estäjät
- Topoisomeraasin estäjät
- Kardiotoniset aineet
- Deksratsoksaani
- Ratsoksaani
Muut tutkimustunnusnumerot
- MCCH-001
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .