Zastosowanie środka kardioprotekcyjnego Deksrazoksanu podczas operacji wrodzonego serca: propozycja badań pilotażowych
Bypassy krążeniowo-oddechowe i zatrzymanie pracy serca podczas operacji kardiochirurgicznych są niezbędne, aby umożliwić chirurgowi wykonanie operacji serca. Jednak procesy te mogą spowodować uszkodzenie serca, które może pogorszyć wyniki pooperacyjne. W rzeczywistości skutki tych urazów mogą utrzymywać się po operacji i prowadzić do długotrwałego pogorszenia czynności serca. Noworodki i małe niemowlęta są szczególnie narażone na to zjawisko.
Chociaż przeprowadzono wiele badań u dorosłych w poszukiwaniu leków, które mogłyby chronić serce podczas operacji, przeprowadzono niewiele badań u noworodków i małych niemowląt. Badacze testują deksrazoksan, który okazał się kardioprotekcyjny u pacjentów z rakiem dziecięcym, w nadziei, że może zmniejszyć uraz serca podczas i po operacji wrodzonego serca, a tym samym poprawić wyniki w populacji noworodków i małych dzieci.
Aby to osiągnąć, badacze muszą najpierw ustalić, w jaki sposób deksrazoksan można bezpiecznie podawać małym dzieciom z wrodzoną wadą serca. Dlatego badacze przeprowadzają badanie pilotażowe z udziałem 12 dzieci, aby ocenić:
- jak deksrazoksan w 3 różnych dawkach jest metabolizowany w organizmie dziecka w wieku 0-6 miesięcy w trakcie i po operacji wrodzonego serca oraz
- bezpieczeństwa stosowania deksrazoksanu u noworodków i małych niemowląt poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Noworodki i niemowlęta poddawane zabiegom kardiochirurgicznym z zatrzymaniem kardioplegii doświadczają zarówno stanu zapalnego, jak i uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego mięśnia sercowego [IR]. Procesy te prowokują apoptozę mięśnia sercowego i powstawanie wolnych rodników tlenowych, co skutkuje uszkodzeniem i dysfunkcją serca. Deksrazoksan jest pochodną EDTA zatwierdzoną do zapobiegania kardiotoksyczności związanej z antracyklinami. Zapewnia kardioprotekcję poprzez redukcję toksycznych reaktywnych form tlenu [ROS] i hamowanie apoptozy.
Szkodliwe skutki krążenia pozaustrojowego [CPB] z kardioplegicznym zatrzymaniem akcji serca podczas wrodzonych operacji serca mają ogromny wpływ na chorobowość i śmiertelność pooperacyjną. Noworodki i niemowlęta poddawane zabiegom kardiochirurgicznym doświadczają zarówno ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, jak i uszkodzenia IR mięśnia sercowego po odwróceniu zatrzymania kardioplegicznego. Procesy te powodują powstawanie cytokin i aktywację kaskady dopełniacza, powstawanie wolnych rodników tlenowych i indukcję apoptozy mięśnia sercowego (1, 2, 3). Często dochodzi do uszkodzenia mięśnia sercowego i dysfunkcji serca, co prowadzi do zespołu małego rzutu serca i niewydolności wielonarządowej. Nieodwracalna składowa tych urazów, oprócz nieprawidłowego obciążenia mięśnia sercowego wynikającego z samych wad anatomicznych, może mieć konsekwencje dla długotrwałej funkcji serca i może częściowo wyjaśniać dysfunkcję skurczową obserwowaną późno po wrodzonym sercu
Badacze proponują pilotażowe badanie farmakokinetyki/bezpieczeństwa deksrazoksanu u dzieci w wieku 0-6 miesięcy, a następnie randomizowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne deksrazoksanu w porównaniu z placebo podczas operacji kardiochirurgicznej. Badacze ocenią czas pooperacyjny do ustąpienia niewydolności narządowej, rozwój zespołu niskiego rzutu serca, długość pobytu na OIOM-ie kardiologicznym i hospitalizacji oraz echokardiograficzne wskaźniki dysfunkcji serca. Wyniki mogą ustalić bezpieczeństwo i przydatność kliniczną deksrazoksanu w łagodzeniu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego podczas operacji wrodzonego serca.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Stany Zjednoczone, 75230
- Medical City Children's Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- w wieku 6 miesięcy i poniżej
- operacje na otwartym sercu wymagające CPB i zastosowanie kardioplegii
- uzyskano zgodę rodzica/opiekuna na badanie zabieg planowany od poniedziałku do piątku
Kryteria wyłączenia:
- wiek ciążowy <36 tyg
- znany zespół lub nieprawidłowość genetyczna, z wyjątkiem fizjologii pojedynczej komory Trisomii 21
- jednoczesna rejestracja w innym protokole badawczym
- nie uzyskano zgody rodzica/opiekuna prawnego
- Zastosowanie ECMO przed operacją lub konieczne w momencie przyjęcia na OIT
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: NA
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Inny: Deksrazoksan
Osoby badane zostaną przed operacją przydzielone do otrzymywania deksrazoksanu w jednej z trzech dawek: niskiej (200 mg/m2/dawkę), średniej (300 mg/m2/dawkę) lub wysokiej (400 mg/m2/dawkę). Czterech pacjentów zostanie przypisanych do każdego schematu dawkowania w sumie 12 pacjentów. Lek zostanie podany na sali operacyjnej 15-30 minut przed rozpoczęciem krążenia pozaustrojowego (dawka nr 1), po zakończeniu krążenia pozaustrojowego (dawka nr 2) oraz rano po operacji na oddziale intensywnej terapii kardiologicznej (dawka nr 3) ). |
Zwiększanie dawki co 4 osoby od 200 mg/m2/dawkę; 300 mg/m2 pc./dawkę do 400 mg/m2 pc./dawkę
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Rozwiązanie niewydolności narządów
Ramy czasowe: 60 dni po operacji
|
mierzona liczbą dni do momentu zaprzestania inwazyjnej wentylacji mechanicznej, terapii nerkozastępczej i wspomagania inotropowego
|
60 dni po operacji
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zespół pooperacyjnego małego rzutu serca
Ramy czasowe: 60 dni
|
przestrzeganie objawów klinicznych, takich jak tachykardia, skąpomocz, słaba perfuzja i zatrzymanie akcji serca.
|
60 dni
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Uraz mięśnia sercowego
Ramy czasowe: 60 dni
|
określana na podstawie podwyższonej troponiny sercowej w surowicy
|
60 dni
|
|
Stres oksydacyjny
Ramy czasowe: 60 dni
|
mierzone na podstawie lipoperoksydacji (izoprostan F2 w surowicy), substancji reagującej z kwasem tiobarbiturowym w osoczu (TBARS) i całkowitej aktywności antyoksydacyjnej w osoczu
|
60 dni
|
|
Aktywacja stanu zapalnego (IL-6 i IL-10)
Ramy czasowe: 60 dni
|
60 dni
|
|
|
Dysfunkcja mięśnia sercowego (za pomocą echokardiogramu)
Ramy czasowe: 60 dni
|
mierzone za pomocą wskaźnika Tei, stosunku tkankowego E/E dopplera i frakcji wyrzutowej komór
|
60 dni
|
|
Uraz neurologiczny (aktywina A)
Ramy czasowe: 60 dni
|
mierzone na podstawie stężenia aktywiny A w surowicy
|
60 dni
|
|
OIOM i długość pobytu w szpitalu
Ramy czasowe: 60 dni
|
60 dni
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Daniel Stromberg, MD, Medical City Children's Hospital
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM, Levy DE, Silverman LB, Lipsitz SR, Colan SD, Asselin BL, Barr RD, Clavell LA, Hurwitz CA, Moghrabi A, Samson Y, Schorin MA, Gelber RD, Sallan SE. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2004 Jul 8;351(2):145-53. doi: 10.1056/NEJMoa035153.
- Chaney MA. Corticosteroids and cardiopulmonary bypass : a review of clinical investigations. Chest. 2002 Mar;121(3):921-31. doi: 10.1378/chest.121.3.921.
- Caputo M, Mokhtari A, Rogers CA, Panayiotou N, Chen Q, Ghorbel MT, Angelini GD, Parry AJ. The effects of normoxic versus hyperoxic cardiopulmonary bypass on oxidative stress and inflammatory response in cyanotic pediatric patients undergoing open cardiac surgery: a randomized controlled trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009 Jul;138(1):206-14. doi: 10.1016/j.jtcvs.2008.12.028. Epub 2009 Feb 23.
- Hare JM. Oxidative stress and apoptosis in heart failure progression. Circ Res. 2001 Aug 3;89(3):198-200. No abstract available.
- Pasquali SK, Hall M, Li JS, Peterson ED, Jaggers J, Lodge AJ, Marino BS, Goodman DM, Shah SS. Corticosteroids and outcome in children undergoing congenital heart surgery: analysis of the Pediatric Health Information Systems database. Circulation. 2010 Nov 23;122(21):2123-30. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.948737. Epub 2010 Nov 8.
- Graham EM, Atz AM, Butts RJ, Baker NL, Zyblewski SC, Deardorff RL, DeSantis SM, Reeves ST, Bradley SM, Spinale FG. Standardized preoperative corticosteroid treatment in neonates undergoing cardiac surgery: results from a randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011 Dec;142(6):1523-9. doi: 10.1016/j.jtcvs.2011.04.019. Epub 2011 May 20.
- Schroeder VA, Pearl JM, Schwartz SM, Shanley TP, Manning PB, Nelson DP. Combined steroid treatment for congenital heart surgery improves oxygen delivery and reduces postbypass inflammatory mediator expression. Circulation. 2003 Jun 10;107(22):2823-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000070955.55636.25. Epub 2003 May 19.
- Checchia PA, Backer CL, Bronicki RA, Baden HP, Crawford SE, Green TP, Mavroudis C. Dexamethasone reduces postoperative troponin levels in children undergoing cardiopulmonary bypass. Crit Care Med. 2003 Jun;31(6):1742-5. doi: 10.1097/01.CCM.0000063443.32874.60.
- Clarizia NA, Manlhiot C, Schwartz SM, Sivarajan VB, Maratta R, Holtby HM, Gruenwald CE, Caldarone CA, Van Arsdell GS, McCrindle BW. Improved outcomes associated with intraoperative steroid use in high-risk pediatric cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2011 Apr;91(4):1222-7. doi: 10.1016/j.athoracsur.2010.11.005.
- Clancy RR, McGaurn SA, Goin JE, Hirtz DG, Norwood WI, Gaynor JW, Jacobs ML, Wernovsky G, Mahle WT, Murphy JD, Nicolson SC, Steven JM, Spray TL. Allopurinol neurocardiac protection trial in infants undergoing heart surgery using deep hypothermic circulatory arrest. Pediatrics. 2001 Jul;108(1):61-70. doi: 10.1542/peds.108.1.61.
- Jin Z, Duan W, Chen M, Yu S, Zhang H, Feng G, Xiong L, Yi D. The myocardial protective effects of adenosine pretreatment in children undergoing cardiac surgery: a randomized controlled clinical trial. Eur J Cardiothorac Surg. 2011 May;39(5):e90-6. doi: 10.1016/j.ejcts.2010.12.052. Epub 2011 Feb 20.
- Ferreira R, Burgos M, Milei J, Llesuy S, Molteni L, Hourquebie H, Boveris A. Effect of supplementing cardioplegic solution with deferoxamine on reperfused human myocardium. J Thorac Cardiovasc Surg. 1990 Nov;100(5):708-14.
- Menasche P, Pasquier C, Bellucci S, Lorente P, Jaillon P, Piwnica A. Deferoxamine reduces neutrophil-mediated free radical production during cardiopulmonary bypass in man. J Thorac Cardiovasc Surg. 1988 Oct;96(4):582-9.
- Menasche P, Antebi H, Alcindor LG, Teiger E, Perez G, Giudicelli Y, Nordmann R, Piwnica A. Iron chelation by deferoxamine inhibits lipid peroxidation during cardiopulmonary bypass in humans. Circulation. 1990 Nov;82(5 Suppl):IV390-6.
- Zheng H, Dimayuga C, Hudaihed A, Katz SD. Effect of dexrazoxane on homocysteine-induced endothelial dysfunction in normal subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Jul 1;22(7):E15-8. doi: 10.1161/01.atv.0000023187.25914.5b.
- Junjing Z, Yan Z, Baolu Z. Scavenging effects of dexrazoxane on free radicals. J Clin Biochem Nutr. 2010 Nov;47(3):238-45. doi: 10.3164/jcbn.10-64. Epub 2010 Oct 29.
- Popelova O, Sterba M, Haskova P, Simunek T, Hroch M, Guncova I, Nachtigal P, Adamcova M, Gersl V, Mazurova Y. Dexrazoxane-afforded protection against chronic anthracycline cardiotoxicity in vivo: effective rescue of cardiomyocytes from apoptotic cell death. Br J Cancer. 2009 Sep 1;101(5):792-802. doi: 10.1038/sj.bjc.6605192. Epub 2009 Jul 21.
- Zhou L, Sung RY, Li K, Pong NH, Xiang P, Shen J, Ng PC, Chen Y. Cardioprotective effect of dexrazoxane in a rat model of myocardial infarction: anti-apoptosis and promoting angiogenesis. Int J Cardiol. 2011 Oct 20;152(2):196-201. doi: 10.1016/j.ijcard.2010.07.015. Epub 2010 Aug 6.
- Spagnuolo RD, Recalcati S, Tacchini L, Cairo G. Role of hypoxia-inducible factors in the dexrazoxane-mediated protection of cardiomyocytes from doxorubicin-induced toxicity. Br J Pharmacol. 2011 May;163(2):299-312. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01208.x.
- Hasinoff BB, Schroeder PE, Patel D. The metabolites of the cardioprotective drug dexrazoxane do not protect myocytes from doxorubicin-induced cytotoxicity. Mol Pharmacol. 2003 Sep;64(3):670-8. doi: 10.1124/mol.64.3.670.
- Wiseman LR, Spencer CM. Dexrazoxane. A review of its use as a cardioprotective agent in patients receiving anthracycline-based chemotherapy. Drugs. 1998 Sep;56(3):385-403. doi: 10.2165/00003495-199856030-00009.
- Brier ME, Gaylor SK, McGovren JP, Glue P, Fang A, Aronoff GR. Pharmacokinetics of dexrazoxane in subjects with impaired kidney function. J Clin Pharmacol. 2011 May;51(5):731-8. doi: 10.1177/0091270010369675. Epub 2010 May 19.
- Elbl L, Hrstkova H, Tomaskova I, Michalek J. Late anthracycline cardiotoxicity protection by dexrazoxane (ICRF-187) in pediatric patients: echocardiographic follow-up. Support Care Cancer. 2006 Feb;14(2):128-36. doi: 10.1007/s00520-005-0858-8. Epub 2005 Jul 21.
- Sanchez-Medina J, Gonzalez-Ramella O, Gallegos-Castorena S. The effect of dexrazoxane for clinical and subclinical cardiotoxicity in children with acute myeloid leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2010 May;32(4):294-7. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181d321b3.
- Choi HS, Park ES, Kang HJ, Shin HY, Noh CI, Yun YS, Ahn HS, Choi JY. Dexrazoxane for preventing anthracycline cardiotoxicity in children with solid tumors. J Korean Med Sci. 2010 Sep;25(9):1336-42. doi: 10.3346/jkms.2010.25.9.1336. Epub 2010 Aug 12.
- Tebbi CK, London WB, Friedman D, Villaluna D, De Alarcon PA, Constine LS, Mendenhall NP, Sposto R, Chauvenet A, Schwartz CL. Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):493-500. doi: 10.1200/JCO.2005.02.3879.
- Barry EV, Vrooman LM, Dahlberg SE, Neuberg DS, Asselin BL, Athale UH, Clavell LA, Larsen EC, Moghrabi A, Samson Y, Schorin MA, Cohen HJ, Lipshultz SE, Sallan SE, Silverman LB. Absence of secondary malignant neoplasms in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with dexrazoxane. J Clin Oncol. 2008 Mar 1;26(7):1106-11. doi: 10.1200/JCO.2007.12.2481.
- Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, Sallan SE, Silverman LB, Miller TL, Barry EV, Asselin BL, Athale U, Clavell LA, Larsen E, Moghrabi A, Samson Y, Michon B, Schorin MA, Cohen HJ, Neuberg DS, Orav EJ, Colan SD. Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):950-61. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70204-7. Epub 2010 Sep 16.
- Vrooman LM, Neuberg DS, Stevenson KE, Asselin BL, Athale UH, Clavell L, Cole PD, Kelly KM, Larsen EC, Laverdiere C, Michon B, Schorin M, Schwartz CL, Cohen HJ, Lipshultz SE, Silverman LB, Sallan SE. The low incidence of secondary acute myelogenous leukaemia in children and adolescents treated with dexrazoxane for acute lymphoblastic leukaemia: a report from the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium. Eur J Cancer. 2011 Jun;47(9):1373-9. doi: 10.1016/j.ejca.2011.03.022. Epub 2011 Apr 20.
- Holcenberg JS, Tutsch KD, Earhart RH, Ungerleider RS, Kamen BA, Pratt CB, Gribble TJ, Glaubiger DL. Phase I study of ICRF-187 in pediatric cancer patients and comparison of its pharmacokinetics in children and adults. Cancer Treat Rep. 1986 Jun;70(6):703-9.
- Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Kulik TJ, Nelson DP, Chang AC, Bailey JM, Akbary A, Kocsis JF, Kaczmarek R, Spray TL, Wessel DL. Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation. 2003 Feb 25;107(7):996-1002. doi: 10.1161/01.cir.0000051365.81920.28.
- Su XW, Undar A. Brain protection during pediatric cardiopulmonary bypass. Artif Organs. 2010 Apr;34(4):E91-102. doi: 10.1111/j.1525-1594.2009.00963.x.
- Vidrio H, Carrasco OF, Rodriguez R. Antivasoconstrictor effect of the neuroprotective agent dexrazoxane in rat aorta. Life Sci. 2006 Dec 14;80(2):98-104. doi: 10.1016/j.lfs.2006.08.025. Epub 2006 Aug 25.
- Florio P, Abella RF, de la Torre T, Giamberti A, Luisi S, Butera G, Cazzaniga A, Frigiola A, Petraglia F, Gazzolo D. Perioperative activin A concentrations as a predictive marker of neurologic abnormalities in children after open heart surgery. Clin Chem. 2007 May;53(5):982-5. doi: 10.1373/clinchem.2006.077149. Epub 2007 Mar 15.
- Fiser DH. Assessing the outcome of pediatric intensive care. J Pediatr. 1992 Jul;121(1):68-74. doi: 10.1016/s0022-3476(05)82544-2.
- Mou SS, Giroir BP, Molitor-Kirsch EA, Leonard SR, Nikaidoh H, Nizzi F, Town DA, Roy LC, Scott W, Stromberg D. Fresh whole blood versus reconstituted blood for pump priming in heart surgery in infants. N Engl J Med. 2004 Oct 14;351(16):1635-44. doi: 10.1056/NEJMoa041065.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby serca
- Choroby układu krążenia
- Nieprawidłowości sercowo-naczyniowe
- Wady wrodzone
- Wady serca, wrodzone
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki antymitotyczne
- Modulatory mitozy
- Środki ochronne
- Inhibitory topoizomerazy II
- Inhibitory topoizomerazy
- Środki kardiotoniczne
- Deksrazoksan
- Razoksan
Inne numery identyfikacyjne badania
- MCCH-001
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .