Användning av hjärtskyddsmedlet Dexrazoxane under medfödd hjärtkirurgi: Förslag till pilotundersökning
Kardiopulmonell bypass och hjärtstopp under hjärtkirurgi är nödvändiga för att kirurgen ska kunna utföra hjärtoperationer. Dessa processer kan dock orsaka skador på hjärtat som kan förvärra postoperativa resultat. Faktum är att effekterna av dessa skador kan fortsätta efter operationen och leda till en långvarig minskning av hjärtfunktionen. Nyfödda och spädbarn löper särskild risk för denna händelse.
Även om mycket forskning har gjorts på vuxna som letar efter mediciner som kan skydda hjärtat under operation, har få studier utförts på nyfödda och unga spädbarn. Utredarna testar Dexrazoxane, som har visat sig vara hjärtskyddande hos pediatriska cancerpatienter, i hopp om att det kan minska hjärtskador under och efter medfödd hjärtoperation och därigenom förbättra resultaten i den neonatala och unga spädbarnspopulationen.
För att åstadkomma detta måste utredarna först fastställa hur Dexrazoxane säkert kan administreras till små barn med medfödd hjärtsjukdom. Därför utför utredarna en pilotstudie av 12 barn för att bedöma:
- hur Dexrazoxan i 3 olika doser metaboliseras i kroppen hos ett barn i åldern 0-6 månader under och efter medfödd hjärtoperation, och
- säkerheten vid användning av Dexrazoxane hos den neonatala och spädbarnspopulationen som genomgår hjärtkirurgi.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Nyfödda och spädbarn som genomgår hjärtoperationer med hjärtstillestånd upplever både inflammation och myokardischemi-reperfusion [IR] skada. Dessa processer provocerar myokardial apoptos och bildning av fria syreradikaler som resulterar i hjärtskada och dysfunktion. Dexrazoxane är ett derivat av EDTA som är godkänt för förebyggande av antracyklinrelaterad kardiotoxicitet. Det ger hjärtskydd genom reduktion av toxiska reaktiva syrearter [ROS] och undertryckande av apoptos.
De skadliga effekterna av kardiopulmonell bypass [CPB] med hjärtstillestånd av hjärtat under medfödda hjärtoperationer påverkar i hög grad postoperativ sjuklighet och mortalitet. Nyfödda och spädbarn som genomgår hjärtkirurgi upplever både en systemisk inflammatorisk respons och myokard IR-skada när hjärtstoppet vänds. Dessa processer framkallar utveckling av cytokiner och aktivering av komplementkaskaden, såväl som bildning av fria syreradikaler och induktion av myokardial apoptos (1, 2, 3). Ofta uppstår myokardskada och hjärtdysfunktion, vilket leder till lågt hjärtminutvolymsyndrom och organsvikt i flera system. Den irreversibla komponenten av dessa skador, utöver de onormala arbetsbelastningar som påläggs myokardiet från själva anatomiska defekterna, kan ha konsekvenser för långvarig hjärtfunktion och kan delvis förklara kontraktil dysfunktion som observerats sent efter medfödd hjärta
Utredarna föreslår en farmakokinetisk/säkerhetsstudie av dexrazoxan hos barn i åldern 0-6 månader, följt av en randomiserad, dubbelblind, klinisk prövning av dexrazoxan kontra placebo under medfödd hjärtkirurgi. Utredarna kommer att utvärdera postoperativ tid till upplösning av organsvikt, utveckling av syndrom med lågt hjärtminutvolym, längden på hjärt-ICU och sjukhusvistelser och ekokardiografiska tecken på hjärtdysfunktion. Resultat kan fastställa säkerheten och den kliniska användbarheten av dexrazoxan för att lindra ischemi-reperfusionsskada under medfödd hjärtkirurgi.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Förenta staterna, 75230
- Medical City Children's Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- ålder 6 månader och under
- öppen hjärtkirurgi som kräver CPB och användning av kardioplegi
- förälders/vårdnadshavares samtycke för studie erhållen operation planerad måndag till fredag
Exklusions kriterier:
- graviditetsålder <36 veckor
- känt syndrom eller genetisk abnormitet, förutom Trisomi 21 singelkammarfysiologi
- samtidig inskrivning i ett annat forskningsprotokoll
- inget samtycke från föräldrar/vårdnadshavare erhållits
- ECMO-användning före operation eller nödvändigt vid tidpunkten för intensivvårdsinläggning
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Övrig: Dexrazoxan
Försökspersoner kommer att preoperativt få Dexrazoxane i en av tre doser: låg (200 mg/m2/dos), medium (300 mg/m2/dos) eller hög (400 mg/m2/dos). Fyra patienter kommer att tilldelas varje doseringsregim för totalt 12 patienter. Läkemedlet kommer att administreras i operationssalen 15-30 minuter före start av kardiopulmonell bypass (dos #1), efter avslutad kardiopulmonell bypass (dos #2) och på morgonen efter operation på hjärtintensiven (dos #3) ). |
Dosökning var fjärde patient från 200 mg/m2/dos; 300mg/m2/dos till 400mg/m2/dos
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Upplösning av organsvikt
Tidsram: 60 dagar efter operationen
|
mätt i antal dagar tills det att man inte är av med invasiv mekanisk ventilation, njurersättningsterapi och inotropt stöd
|
60 dagar efter operationen
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Postoperativt lågt hjärtminutvolymsyndrom
Tidsram: 60 dagar
|
observation av kliniska tecken eller symtom som takykardi, oliguri, dålig perfusion och hjärtstillestånd.
|
60 dagar
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Myokardskada
Tidsram: 60 dagar
|
bestäms av förhöjt serumhjärttroponin
|
60 dagar
|
|
Oxidativ stress
Tidsram: 60 dagar
|
mätt med lipoperoxidation (serum F2 isoprostan), plasmatiobarbitursyra reaktiv substans (TBARS) och plasma total antioxidantaktivitet
|
60 dagar
|
|
Inflammatorisk aktivering (IL-6 och IL-10)
Tidsram: 60 dagar
|
60 dagar
|
|
|
Myokard dysfunktion (via ekokardiogram)
Tidsram: 60 dagar
|
mätt med Tei-index, vävnadsdoppler E/E-förhållande och ventrikulär ejektionsfraktion
|
60 dagar
|
|
Neurologisk skada (aktivin A)
Tidsram: 60 dagar
|
mätt med serumaktivin A-koncentration
|
60 dagar
|
|
ICU och sjukhusets vistelsetid
Tidsram: 60 dagar
|
60 dagar
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Daniel Stromberg, MD, Medical City Children's Hospital
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM, Levy DE, Silverman LB, Lipsitz SR, Colan SD, Asselin BL, Barr RD, Clavell LA, Hurwitz CA, Moghrabi A, Samson Y, Schorin MA, Gelber RD, Sallan SE. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2004 Jul 8;351(2):145-53. doi: 10.1056/NEJMoa035153.
- Chaney MA. Corticosteroids and cardiopulmonary bypass : a review of clinical investigations. Chest. 2002 Mar;121(3):921-31. doi: 10.1378/chest.121.3.921.
- Caputo M, Mokhtari A, Rogers CA, Panayiotou N, Chen Q, Ghorbel MT, Angelini GD, Parry AJ. The effects of normoxic versus hyperoxic cardiopulmonary bypass on oxidative stress and inflammatory response in cyanotic pediatric patients undergoing open cardiac surgery: a randomized controlled trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009 Jul;138(1):206-14. doi: 10.1016/j.jtcvs.2008.12.028. Epub 2009 Feb 23.
- Hare JM. Oxidative stress and apoptosis in heart failure progression. Circ Res. 2001 Aug 3;89(3):198-200. No abstract available.
- Pasquali SK, Hall M, Li JS, Peterson ED, Jaggers J, Lodge AJ, Marino BS, Goodman DM, Shah SS. Corticosteroids and outcome in children undergoing congenital heart surgery: analysis of the Pediatric Health Information Systems database. Circulation. 2010 Nov 23;122(21):2123-30. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.948737. Epub 2010 Nov 8.
- Graham EM, Atz AM, Butts RJ, Baker NL, Zyblewski SC, Deardorff RL, DeSantis SM, Reeves ST, Bradley SM, Spinale FG. Standardized preoperative corticosteroid treatment in neonates undergoing cardiac surgery: results from a randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011 Dec;142(6):1523-9. doi: 10.1016/j.jtcvs.2011.04.019. Epub 2011 May 20.
- Schroeder VA, Pearl JM, Schwartz SM, Shanley TP, Manning PB, Nelson DP. Combined steroid treatment for congenital heart surgery improves oxygen delivery and reduces postbypass inflammatory mediator expression. Circulation. 2003 Jun 10;107(22):2823-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000070955.55636.25. Epub 2003 May 19.
- Checchia PA, Backer CL, Bronicki RA, Baden HP, Crawford SE, Green TP, Mavroudis C. Dexamethasone reduces postoperative troponin levels in children undergoing cardiopulmonary bypass. Crit Care Med. 2003 Jun;31(6):1742-5. doi: 10.1097/01.CCM.0000063443.32874.60.
- Clarizia NA, Manlhiot C, Schwartz SM, Sivarajan VB, Maratta R, Holtby HM, Gruenwald CE, Caldarone CA, Van Arsdell GS, McCrindle BW. Improved outcomes associated with intraoperative steroid use in high-risk pediatric cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2011 Apr;91(4):1222-7. doi: 10.1016/j.athoracsur.2010.11.005.
- Clancy RR, McGaurn SA, Goin JE, Hirtz DG, Norwood WI, Gaynor JW, Jacobs ML, Wernovsky G, Mahle WT, Murphy JD, Nicolson SC, Steven JM, Spray TL. Allopurinol neurocardiac protection trial in infants undergoing heart surgery using deep hypothermic circulatory arrest. Pediatrics. 2001 Jul;108(1):61-70. doi: 10.1542/peds.108.1.61.
- Jin Z, Duan W, Chen M, Yu S, Zhang H, Feng G, Xiong L, Yi D. The myocardial protective effects of adenosine pretreatment in children undergoing cardiac surgery: a randomized controlled clinical trial. Eur J Cardiothorac Surg. 2011 May;39(5):e90-6. doi: 10.1016/j.ejcts.2010.12.052. Epub 2011 Feb 20.
- Ferreira R, Burgos M, Milei J, Llesuy S, Molteni L, Hourquebie H, Boveris A. Effect of supplementing cardioplegic solution with deferoxamine on reperfused human myocardium. J Thorac Cardiovasc Surg. 1990 Nov;100(5):708-14.
- Menasche P, Pasquier C, Bellucci S, Lorente P, Jaillon P, Piwnica A. Deferoxamine reduces neutrophil-mediated free radical production during cardiopulmonary bypass in man. J Thorac Cardiovasc Surg. 1988 Oct;96(4):582-9.
- Menasche P, Antebi H, Alcindor LG, Teiger E, Perez G, Giudicelli Y, Nordmann R, Piwnica A. Iron chelation by deferoxamine inhibits lipid peroxidation during cardiopulmonary bypass in humans. Circulation. 1990 Nov;82(5 Suppl):IV390-6.
- Zheng H, Dimayuga C, Hudaihed A, Katz SD. Effect of dexrazoxane on homocysteine-induced endothelial dysfunction in normal subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Jul 1;22(7):E15-8. doi: 10.1161/01.atv.0000023187.25914.5b.
- Junjing Z, Yan Z, Baolu Z. Scavenging effects of dexrazoxane on free radicals. J Clin Biochem Nutr. 2010 Nov;47(3):238-45. doi: 10.3164/jcbn.10-64. Epub 2010 Oct 29.
- Popelova O, Sterba M, Haskova P, Simunek T, Hroch M, Guncova I, Nachtigal P, Adamcova M, Gersl V, Mazurova Y. Dexrazoxane-afforded protection against chronic anthracycline cardiotoxicity in vivo: effective rescue of cardiomyocytes from apoptotic cell death. Br J Cancer. 2009 Sep 1;101(5):792-802. doi: 10.1038/sj.bjc.6605192. Epub 2009 Jul 21.
- Zhou L, Sung RY, Li K, Pong NH, Xiang P, Shen J, Ng PC, Chen Y. Cardioprotective effect of dexrazoxane in a rat model of myocardial infarction: anti-apoptosis and promoting angiogenesis. Int J Cardiol. 2011 Oct 20;152(2):196-201. doi: 10.1016/j.ijcard.2010.07.015. Epub 2010 Aug 6.
- Spagnuolo RD, Recalcati S, Tacchini L, Cairo G. Role of hypoxia-inducible factors in the dexrazoxane-mediated protection of cardiomyocytes from doxorubicin-induced toxicity. Br J Pharmacol. 2011 May;163(2):299-312. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01208.x.
- Hasinoff BB, Schroeder PE, Patel D. The metabolites of the cardioprotective drug dexrazoxane do not protect myocytes from doxorubicin-induced cytotoxicity. Mol Pharmacol. 2003 Sep;64(3):670-8. doi: 10.1124/mol.64.3.670.
- Wiseman LR, Spencer CM. Dexrazoxane. A review of its use as a cardioprotective agent in patients receiving anthracycline-based chemotherapy. Drugs. 1998 Sep;56(3):385-403. doi: 10.2165/00003495-199856030-00009.
- Brier ME, Gaylor SK, McGovren JP, Glue P, Fang A, Aronoff GR. Pharmacokinetics of dexrazoxane in subjects with impaired kidney function. J Clin Pharmacol. 2011 May;51(5):731-8. doi: 10.1177/0091270010369675. Epub 2010 May 19.
- Elbl L, Hrstkova H, Tomaskova I, Michalek J. Late anthracycline cardiotoxicity protection by dexrazoxane (ICRF-187) in pediatric patients: echocardiographic follow-up. Support Care Cancer. 2006 Feb;14(2):128-36. doi: 10.1007/s00520-005-0858-8. Epub 2005 Jul 21.
- Sanchez-Medina J, Gonzalez-Ramella O, Gallegos-Castorena S. The effect of dexrazoxane for clinical and subclinical cardiotoxicity in children with acute myeloid leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2010 May;32(4):294-7. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181d321b3.
- Choi HS, Park ES, Kang HJ, Shin HY, Noh CI, Yun YS, Ahn HS, Choi JY. Dexrazoxane for preventing anthracycline cardiotoxicity in children with solid tumors. J Korean Med Sci. 2010 Sep;25(9):1336-42. doi: 10.3346/jkms.2010.25.9.1336. Epub 2010 Aug 12.
- Tebbi CK, London WB, Friedman D, Villaluna D, De Alarcon PA, Constine LS, Mendenhall NP, Sposto R, Chauvenet A, Schwartz CL. Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):493-500. doi: 10.1200/JCO.2005.02.3879.
- Barry EV, Vrooman LM, Dahlberg SE, Neuberg DS, Asselin BL, Athale UH, Clavell LA, Larsen EC, Moghrabi A, Samson Y, Schorin MA, Cohen HJ, Lipshultz SE, Sallan SE, Silverman LB. Absence of secondary malignant neoplasms in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with dexrazoxane. J Clin Oncol. 2008 Mar 1;26(7):1106-11. doi: 10.1200/JCO.2007.12.2481.
- Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, Sallan SE, Silverman LB, Miller TL, Barry EV, Asselin BL, Athale U, Clavell LA, Larsen E, Moghrabi A, Samson Y, Michon B, Schorin MA, Cohen HJ, Neuberg DS, Orav EJ, Colan SD. Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):950-61. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70204-7. Epub 2010 Sep 16.
- Vrooman LM, Neuberg DS, Stevenson KE, Asselin BL, Athale UH, Clavell L, Cole PD, Kelly KM, Larsen EC, Laverdiere C, Michon B, Schorin M, Schwartz CL, Cohen HJ, Lipshultz SE, Silverman LB, Sallan SE. The low incidence of secondary acute myelogenous leukaemia in children and adolescents treated with dexrazoxane for acute lymphoblastic leukaemia: a report from the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium. Eur J Cancer. 2011 Jun;47(9):1373-9. doi: 10.1016/j.ejca.2011.03.022. Epub 2011 Apr 20.
- Holcenberg JS, Tutsch KD, Earhart RH, Ungerleider RS, Kamen BA, Pratt CB, Gribble TJ, Glaubiger DL. Phase I study of ICRF-187 in pediatric cancer patients and comparison of its pharmacokinetics in children and adults. Cancer Treat Rep. 1986 Jun;70(6):703-9.
- Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Kulik TJ, Nelson DP, Chang AC, Bailey JM, Akbary A, Kocsis JF, Kaczmarek R, Spray TL, Wessel DL. Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation. 2003 Feb 25;107(7):996-1002. doi: 10.1161/01.cir.0000051365.81920.28.
- Su XW, Undar A. Brain protection during pediatric cardiopulmonary bypass. Artif Organs. 2010 Apr;34(4):E91-102. doi: 10.1111/j.1525-1594.2009.00963.x.
- Vidrio H, Carrasco OF, Rodriguez R. Antivasoconstrictor effect of the neuroprotective agent dexrazoxane in rat aorta. Life Sci. 2006 Dec 14;80(2):98-104. doi: 10.1016/j.lfs.2006.08.025. Epub 2006 Aug 25.
- Florio P, Abella RF, de la Torre T, Giamberti A, Luisi S, Butera G, Cazzaniga A, Frigiola A, Petraglia F, Gazzolo D. Perioperative activin A concentrations as a predictive marker of neurologic abnormalities in children after open heart surgery. Clin Chem. 2007 May;53(5):982-5. doi: 10.1373/clinchem.2006.077149. Epub 2007 Mar 15.
- Fiser DH. Assessing the outcome of pediatric intensive care. J Pediatr. 1992 Jul;121(1):68-74. doi: 10.1016/s0022-3476(05)82544-2.
- Mou SS, Giroir BP, Molitor-Kirsch EA, Leonard SR, Nikaidoh H, Nizzi F, Town DA, Roy LC, Scott W, Stromberg D. Fresh whole blood versus reconstituted blood for pump priming in heart surgery in infants. N Engl J Med. 2004 Oct 14;351(16):1635-44. doi: 10.1056/NEJMoa041065.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hjärtsjukdom
- Hjärt-kärlsjukdomar
- Kardiovaskulära avvikelser
- Medfödda abnormiteter
- Hjärtfel, medfödda
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Antimitotiska medel
- Mitosmodulatorer
- Skyddsmedel
- Topoisomeras II-hämmare
- Topoisomerasinhibitorer
- Kardiotoniska medel
- Dexrazoxan
- Razoxan
Andra studie-ID-nummer
- MCCH-001
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .