Biomarkkerit, verenpaine, BIS: riskien jakautuminen/sydänriskipotilaiden hallinta suuressa ei-sydänkirurgiassa (BBB)

1. Hypoteesi ja tarkoitus

   Tämä tutkimus perustuu hypoteesiin, että normaalit preoperatiiviset sydämen biomarkkerit, intraoperatiivisen hypotension puuttuminen ja BIS-arvot välillä 45-60 liittyvät parempiin tuloksiin verrattuna kohonneisiin biomarkkereihin, leikkauksensisäiseen hypotensioon ja/tai BIS-arvoihin alle 45. Lisäksi tutkijat olettavat, että tiukka verenpaineen hallinta vähentää haittavaikutusten ilmaantuvuutta vapaaseen verenpaineen hallintaan verrattuna (katso määritelmät alla). Lopuksi tutkijat testaavat hypoteesia, jonka mukaan yksilölliset, suhteelliset verenpaineen alarajat ennustavat paremmin haittavaikutuksia kuin absoluuttiset, yksilöimättömät rajat.

2. Opintojen suunnittelu

   Tutkimus koostuu kohorttitutkimuksesta (RISK) ja sisäkkäisestä satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta (RCT) [HEMODYNAMICS]. Syyskuun 2015 ja elokuun 2018 välisenä aikana kaikki osallistumiskriteerit täyttävät potilaat otetaan mukaan kohorttitutkimukseen, jossa arvioidaan perioperatiivisten biomarkkerien, intraoperatiivisen verenpaineen ja BIS-arvojen yhteyttä MACE:n esiintymiseen. Pienempi osa potilaista otetaan lisäksi mukaan RCT:hen, jotta voidaan arvioida tiukan ja vapaan verenpaineen hallinnan vaikutusta MACE:hen.

   Sydämen riskin arviointi ja optimointi suoritetaan kliinisen käytännön mukaisesti tutkijalaitoksessa sisäisten ohjeiden mukaisesti (perustuu vuoden 2007 ACC/AHA-ohjeisiin). Lisäksi mitataan preoperatiiviset sydämen biomarkkerit (BNP ja hsTnI). Intraoperatiivinen verenpaineen hallinta perustuu sisäiseen hemodynaamisen hallintaalgoritmiin, mutta kohorttitutkimuksessa interventiokynnys jätetään anestesiologin harkinnan varaan. MACE:n esiintyminen arvioidaan 30 päivää ja vuosi leikkauksen jälkeen. Preoperatiivisten biomarkkeritasojen yhteyttä ja intraoperatiivisen hypotension esiintymistä tutkitaan.

   RCT:ssä potilaat arvioidaan samalla tavalla kuin kohorttitutkimuksen protokollassa, mutta nämä potilaat jaetaan satunnaisesti joko tiukkaan (keskimääräinen valtimopaine [MAP] > 75 mmHg) tai vapaaseen (MAP anestesiologin harkinnan mukaan), mutta ei < 60 mmHg) verenpaineen hallinta käyttäen samaa hemodynaamista hallintaalgoritmia kuin koko kohortissa. RCT-potilaiden osajoukossa hankitaan lisäksi yöaikainen verenpaineprofiili oletetun yksilöllisen alemman verenpainerajan (eli keskimääräisen MAP:n luonnollisen unen aikana) määrittämiseksi. Yksittäisen verenpaineen alarajan alapuolella vietetyn intraoperatiivisen ajan yhteys haittavaikutusten esiintymiseen arvioidaan.

   Lisäksi tutkitaan postoperatiivisten parametrien (esim. tietyn verenpainekynnyksen alapuolella vietetty aika) yhteyttä MACE:n esiintymiseen.

   Lisäksi tutkitaan keskialueen proadrenomedulliinin (MR-proADM) ja erittäin herkän sydämen troponiini T:n (hs-TnT) perioperatiivisten tasojen yhteyttä MACE:n esiintymiseen.

   Lopuksi täysin anonymisoituja potilastietoja BBB-tutkimuksesta voidaan sisällyttää monikeskuskohorttitutkimuksiin, joissa tutkitaan perioperatiivista sydänlihasiskemiaa ja hemodynaamista vakautta.

3. Otoskoko

   St. Gallenin kliinisten tutkimusten yksikön otoskokolaskelma osoittaa, että RCT:ssä, jos oletetaan, että keskeyttämisaste on 10 %, tarvitaan 458 potilasta 33 %:n eron havaitsemiseksi liberaalin ja tiukan verenpaineryhmän välillä ensisijassa. MACE:n yhdistetty päätepiste (α=0,05, β = 0,2).

4. Tilastollinen analyysi

RCT:ssä mahdolliset erot ensisijaisen päätetapahtuman esiintyvyyden välillä tiukassa ja vapaassa verenpaineryhmässä arvioidaan χ2-tilastojen avulla. Kohorttitutkimuksessa tutkijat luovat logistisia regressiomalleja käyttämällä ensisijaista (tai toissijaista) tulosta riippuvaisena muuttujana. Tutkijat mallintavat sydämen biomarkkerien leikkausta edeltävän tason (kvartiileina ja dikotomisoituina), ennalta määritellyn keskimääräisen valtimopaineen alapuolella vietetyn ajan (< 75 mmHg, < 60 ja alle yksilöllisen keskimääräisen valtimopaineen luonnollisen unen aikana) ja ajan, joka kuluu alle BIS-arvon. < 45. Mallia mukautetaan seuraavien ennalta määritettyjen riippumattomien muuttujien mukaan: Charlson Comorbidity Index, Lee Revised Cardiac Risk Index, ikä ja sukupuoli. Riippumattomien muuttujien määrää rajoitetaan mallin ylisovittamisen välttämiseksi. BNP:n dikotomisointia varten tutkijat määrittävät optimaalisen raja-arvon käyttämällä vastaanottimen toimintaominaisuuksien käyriä ensisijaiselle tulokselle olettaen, että herkkyys ja spesifisyys on sama. Nollahypoteesi katsotaan kumottuksi, jos 2-puolinen p-arvo on < 0,05.

Samankaltaisista tutkimuksista saatujen aikaisempien kokemusten perusteella tutkijat odottavat seurannan menetyksen tapahtuvan hyvin vähän (< 2 %). Jos luku ylittää 5 %, Cox-regressiomalli, joka käyttää yhdistelmäpäätepisteeseen kuluvaa aikaa (tai aikaa viimeiseen kontaktiin, jos seuranta on hävinnyt) riippuvaisena muuttujana, lasketaan. Puuttuvat perioperatiiviset BNP-arvot käsitellään normaalisti (< 50 pg/ml). Myös muiden puuttuvien perioperatiivisten laboratorioarvojen oletetaan olevan normaaleja.