Biomarcadores, pressão arterial, BIS: estratificação/gerenciamento de risco de pacientes com risco cardíaco em cirurgias não cardíacas de grande porte (BBB)

1. Hipótese e propósito

   Este estudo baseia-se na hipótese de que biomarcadores cardíacos pré-operatórios normais, ausência de hipotensão intraoperatória e valores de BIS entre 45-60 estão associados a melhores resultados em comparação com biomarcadores elevados, hipotensão intraoperatória e/ou valores de BIS abaixo de 45. Além disso, os pesquisadores levantam a hipótese de que o controle rígido da pressão arterial reduz a incidência de resultados adversos em comparação com o controle liberal da pressão arterial (veja abaixo as definições). Por fim, os investigadores testarão a hipótese de que os limites inferiores relativos e individualizados da pressão arterial são um melhor preditor de resultados adversos do que os limites absolutos e não individualizados.

2. Design de estudo

   O estudo será composto por um estudo de coorte (RISK) e um ensaio clínico randomizado aninhado (RCT) [HEMODYNAMICS]. No período entre setembro de 2015 e agosto de 2018, todos os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão serão incluídos no estudo de coorte para avaliar a associação de biomarcadores perioperatórios, pressão arterial intraoperatória e valores do BIS com a ocorrência de MACE. Um subconjunto menor de pacientes também será incluído no RCT para avaliar o efeito do controle rígido versus liberal da pressão arterial no MACE.

   A avaliação e otimização do risco cardíaco serão realizadas de acordo com a prática clínica na instituição dos investigadores, seguindo diretrizes internas (com base nas diretrizes ACC/AHA de 2007. Além disso, serão medidos biomarcadores cardíacos pré-operatórios (BNP e hsTnI). O controle intraoperatório da pressão arterial será baseado em um algoritmo interno de gerenciamento hemodinâmico, porém no estudo de coorte o limiar de intervenção ficará a critério do anestesiologista. A ocorrência de MACE será avaliada 30 dias e um ano após a cirurgia. A associação dos níveis de biomarcadores pré-operatórios e a ocorrência de hipotensão intraoperatória será investigada.

   No RCT, os pacientes serão avaliados de forma semelhante ao protocolo do estudo de coorte, no entanto, esses pacientes serão aleatoriamente designados para apertado (pressão arterial média [PAM] > 75 mmHg) ou liberal (PAM a critério do anestesiologista, mas não < 60 mmHg) gerenciamento da pressão arterial usando o mesmo algoritmo de gerenciamento hemodinâmico de toda a coorte. Em um subconjunto de pacientes RCT, um perfil de pressão arterial noturna será obtido adicionalmente para definir um limite presumido de pressão arterial inferior individual (ou seja, o MAP médio durante o sono natural). Será avaliada a associação do tempo intraoperatório gasto abaixo do limite inferior da pressão arterial individual com a ocorrência de desfechos adversos.

   Além disso, será investigada a associação de parâmetros pós-operatórios (por exemplo, o tempo gasto abaixo de um determinado limiar de pressão arterial) com a ocorrência de MACE.

   Além disso, será investigada a associação dos níveis perioperatórios dos biomarcadores proadrenomedulina midregional (MR-proADM) e troponina T cardíaca de alta sensibilidade (hs-TnT) com a ocorrência de MACE.

   Por fim, dados de pacientes totalmente anônimos do estudo BBB podem ser incluídos em estudos de coorte multicêntricos que investigam isquemia miocárdica perioperatória e estabilidade hemodinâmica.

3. Tamanho da amostra

   O cálculo do tamanho da amostra da Unidade de Ensaios Clínicos St. Gallen indica que no RCT, assumindo uma taxa de abandono de 10%, serão necessários 458 pacientes para detectar uma diferença de 33% entre os grupos de pressão arterial liberal e restrita em nosso estudo primário endpoint composto de MACE (α=0,05, β = 0,2).

4. Análise estatística

No RCT, as diferenças potenciais entre a incidência do endpoint primário nos grupos de pressão arterial restrita e liberal serão avaliadas usando estatísticas χ2. No estudo de coorte, os investigadores gerarão modelos de regressão logística usando o desfecho primário (ou secundário) como variável dependente. Os investigadores irão modelar o nível pré-operatório de biomarcadores cardíacos (em quartis e dicotomizados), tempo gasto abaixo de uma pressão arterial média pré-especificada (< 75 mmHg, < 60 e abaixo da pressão arterial média individual durante o sono natural) e tempo gasto abaixo de um BIS < 45. O modelo será ajustado para as seguintes variáveis ​​independentes pré-especificadas: Índice de Comorbidade de Charlson, Índice de Risco Cardíaco Revisado de Lee, idade e sexo. O número de variáveis ​​independentes será limitado para evitar o overfitting do modelo. Para dicotomização do BNP, os investigadores definirão o valor de corte ideal usando curvas de características operacionais do receptor para o resultado primário sob a suposição de igual sensibilidade e especificidade de peso. A hipótese nula será considerada refutada se o p-valor bilateral for < 0,05.

Com base na experiência anterior em estudos semelhantes, os investigadores esperam um número muito pequeno de perda de acompanhamento (< 2%). Se o número exceder 5%, será calculado um modelo de regressão de Cox usando o tempo até o ponto final composto (ou tempo até o último contato, se houver perda de acompanhamento) como uma variável dependente. Valores de BNP perioperatórios ausentes serão tratados normalmente (< 50 pg/ml). Quaisquer outros valores laboratoriais perioperatórios ausentes também devem ser considerados normais.