Биомаркеры, артериальное давление, BIS: стратификация риска/ведение пациентов с кардиологическим риском при обширных внесердечных хирургических вмешательствах (BBB)

1. Гипотеза и цель

   Это исследование основано на гипотезе о том, что нормальные предоперационные сердечные биомаркеры, отсутствие интраоперационной гипотензии и значения BIS между 45-60 связаны с лучшими результатами по сравнению с повышенными биомаркерами, интраоперационной гипотензией и/или значениями BIS ниже 45. Кроме того, исследователи предполагают, что жесткое управление артериальным давлением снижает частоту неблагоприятных исходов по сравнению с либеральным контролем артериального давления (определения см. ниже). Наконец, исследователи проверят гипотезу о том, что индивидуализированные относительные нижние пределы артериального давления являются лучшим предиктором неблагоприятных исходов, чем абсолютные, неиндивидуализированные пределы.

2. Дизайн исследования

   Исследование будет состоять из когортного исследования (RISK) и вложенного рандомизированного контролируемого исследования (RCT) [HEMODYNAMICS]. В период с сентября 2015 г. по август 2018 г. все пациенты, отвечающие критериям включения, будут включены в когортное исследование для оценки связи периоперационных биомаркеров, интраоперационного артериального давления и значений BIS с возникновением MACE. Меньшая подгруппа пациентов будет дополнительно включена в РКИ для оценки влияния жесткого и либерального контроля артериального давления на MACE.

   Оценка сердечного риска и оптимизация будут проводиться в соответствии с клинической практикой в ​​исследовательском учреждении в соответствии с внутренними рекомендациями (основанными на рекомендациях ACC/AHA 2007 года). Кроме того, будут измеряться предоперационные сердечные биомаркеры (BNP и hsTnI). Интраоперационное управление артериальным давлением будет основано на внутреннем алгоритме управления гемодинамикой, однако в когортном исследовании порог вмешательства будет оставлен на усмотрение анестезиолога. Возникновение MACE будет оцениваться через 30 дней и через год после операции. Будет исследована связь предоперационных уровней биомаркеров и возникновения интраоперационной гипотензии.

   В РКИ пациентов будут оценивать так же, как в протоколе когортного исследования, однако эти пациенты будут случайным образом распределены либо в узкую (среднее артериальное давление [САД] > 75 мм рт. ст.), либо в либеральную (САД на усмотрение анестезиолога, но не < 60 мм рт. ст.) управление артериальным давлением с использованием того же алгоритма управления гемодинамикой, что и во всей когорте. В подгруппе пациентов РКИ будет дополнительно получен профиль артериального давления в ночное время, чтобы определить предполагаемый индивидуальный нижний предел артериального давления (т.е. среднее САД во время естественного сна). Будет оцениваться связь интраоперационного времени, проведенного ниже индивидуального нижнего предела артериального давления, с возникновением неблагоприятных исходов.

   Кроме того, будет исследована связь послеоперационных параметров (например, время, проведенное ниже заданного порога артериального давления) с возникновением MACE.

   Кроме того, будет исследована ассоциация периоперационных уровней биомаркеров среднерегионарного проадреномедуллина (MR-proADM) и высокочувствительного сердечного тропонина Т (hs-TnT) с возникновением MACE.

   Наконец, полностью анонимные данные пациентов из исследования BBB могут быть включены в многоцентровые когортные исследования, изучающие периоперационную ишемию миокарда и гемодинамическую стабильность.

3. Размер образца

   Расчет размера выборки Отделения клинических испытаний в Санкт-Галлене показывает, что в РКИ, при допущении 10% отсева, потребуется 458 пациентов, чтобы выявить разницу в 33% между группами либерального и жесткого АД в нашем первичном исследовании. комбинированная конечная точка MACE (α = 0,05, β=0,2).

4. Статистический анализ

В РКИ потенциальные различия между частотой первичной конечной точки в группах с узким и свободным АД будут оцениваться с использованием статистики χ2. В когортном исследовании исследователи будут создавать модели логистической регрессии, используя первичный (или вторичный) результат в качестве зависимой переменной. Исследователи будут моделировать предоперационный уровень сердечных биомаркеров (в квартилях и дихотомически), время, проведенное ниже заданного среднего артериального давления (< 75 мм рт. ст., < 60 и ниже индивидуального среднего артериального давления во время естественного сна) и время, проведенное ниже BIS. < 45. Модель будет скорректирована с учетом следующих предварительно заданных независимых переменных: индекс сопутствующих заболеваний Чарлсона, пересмотренный индекс сердечного риска Ли, возраст и пол. Количество независимых переменных будет ограничено, чтобы избежать переобучения модели. Для дихотомии BNP исследователи определяют оптимальное пороговое значение, используя кривые рабочих характеристик приемника для основного исхода, при условии одинаковой чувствительности и специфичности веса. Нулевая гипотеза будет считаться опровергнутой, если двустороннее p-значение <0,05.

Основываясь на предыдущем опыте подобных исследований, исследователи ожидают очень небольшого числа случаев потери наблюдения (< 2%). Если число превышает 5%, будет рассчитана регрессионная модель Кокса, использующая время до комбинированной конечной точки (или время до последнего контакта, если произошла потеря наблюдения) в качестве зависимой переменной. Отсутствующие периоперационные значения BNP обрабатываются как обычно (< 50 пг/мл). Любые другие отсутствующие периоперационные лабораторные показатели также следует считать нормальными.