Biomarkörer, blodtryck, BIS: Riskstratifiering/hantering av patienter med hjärtrisk vid större icke-hjärtkirurgi (BBB)

1. Hypotes och syfte

   Denna studie är baserad på hypotesen att normala preoperativa hjärtbiomarkörer, avsaknad av intraoperativ hypotoni och BIS-värden mellan 45-60 är associerade med bättre resultat jämfört med förhöjda biomarkörer, intraoperativ hypotoni och/eller BIS-värden under 45. Dessutom antar utredarna att strikt blodtryckshantering minskar förekomsten av negativa resultat jämfört med liberal blodtryckshantering (se nedan för definitioner). Slutligen kommer utredarna att testa hypotesen att individualiserade, relativa lägre blodtrycksgränser är en bättre prediktor för negativa utfall än absoluta, icke-individualiserade gränser.

2. Studera design

   Studien kommer att bestå av en kohortstudie (RISK) och en kapslad randomiserad kontrollerad studie (RCT) [HEMODYNAMICS]. Under perioden mellan september 2015 och augusti 2018 kommer alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna att inkluderas i kohortstudien för att bedöma sambandet mellan perioperativa biomarkörer, intraoperativt blodtryck och BIS-värden med förekomsten av MACE. En mindre undergrupp av patienter kommer dessutom att inkluderas i RCT för att bedöma effekten av tight kontra liberal blodtryckshantering på MACE.

   Utvärdering och optimering av hjärtrisk kommer att utföras i enlighet med klinisk praxis i utredarnas institution, enligt interna riktlinjer (baserade på 2007 års ACC/AHA-riktlinjer. Dessutom kommer preoperativa hjärtbiomarkörer (BNP och hsTnI) att mätas. Intraoperativ blodtryckshantering kommer att baseras på en intern hemodynamisk hanteringsalgoritm, men i kohortstudien kommer interventionströskeln att överlåtas till narkosläkarens gottfinnande. Förekomsten av MACE kommer att bedömas 30 dagar och ett år efter operationen. Sambandet mellan preoperativa biomarkörnivåer och förekomsten av intraoperativ hypotoni kommer att undersökas.

   I RCT kommer patienter att bedömas på samma sätt som protokollet för kohortstudien, men dessa patienter kommer att slumpmässigt tilldelas antingen tight (medelartärtryck [MAP] > 75 mmHg) eller liberal (MAP efter bedömning av anestesiologen, men inte < 60 mmHg) blodtryckshantering med samma hemodynamiska hanteringsalgoritm som i hela kohorten. I en delmängd av RCT-patienterna kommer en nattblodtrycksprofil att erhållas dessutom för att definiera en förmodad individuell nedre blodtrycksgräns (dvs. den genomsnittliga MAP under naturlig sömn). Sambandet mellan intraoperativ tid under den individuella nedre blodtrycksgränsen med förekomsten av ogynnsamma utfall kommer att bedömas.

   Dessutom kommer sambandet mellan postoperativa parametrar (t.ex. tiden under en given blodtryckströskel) med förekomsten av MACE att undersökas.

   Vidare kommer sambandet mellan perioperativa nivåer av biomarkörerna mellanregionalt proadrenomedullin (MR-proADM) och högkänsligt hjärttroponin T (hs-TnT) med förekomsten av MACE att undersökas.

   Slutligen kan helt anonymiserade patientdata från BBB-studien inkluderas i multicenter kohortstudier som undersöker perioperativ myokardischemi och hemodynamisk stabilitet.

3. Provstorlek

   Beräkningen av urvalsstorleken från enheten för kliniska prövningar i St. Gallen indikerar att i RCT, om man antar en avhoppsfrekvens på 10 %, kommer 458 patienter att behövas för att upptäcka en skillnad på 33 % mellan de liberala och snäva BP-grupperna i vår primära sammansatt slutpunkt för MACE (α=0,05, p=0,2).

4. Statistisk analys

I RCT kommer potentiella skillnader mellan incidensen av den primära endpointen i de snäva och liberala BP-grupperna att bedömas med hjälp av χ2-statistik. I kohortstudien kommer utredarna att generera logistiska regressionsmodeller med det primära (eller sekundära) resultatet som en beroende variabel. Utredarna kommer att modellera den preoperativa nivån av hjärtbiomarkörer (i kvartiler och dikotomiserade), tid som spenderas under ett förbestämt medelartärtryck (< 75 mmHg, < 60 och under det individuella genomsnittliga artärtrycket under naturlig sömn) och tid under ett BIS < 45. Modellen kommer att justeras för följande fördefinierade oberoende variabler: Charlson Comorbidity Index, Lee Revised Cardiac Risk Index, ålder och kön. Antalet oberoende variabler kommer att begränsas för att undvika överanpassning av modellen. För dikotomisering av BNP kommer utredarna att definiera det optimala gränsvärdet med hjälp av kurvor för mottagarens funktionsegenskaper för det primära resultatet under antagande om lika viktkänslighet och specificitet. Nollhypotesen kommer att anses tillbakavisad om det 2-sidiga p-värdet är < 0,05.

Baserat på tidigare erfarenhet av liknande studier förväntar sig utredarna ett mycket litet antal förluster av uppföljning (< 2 %). Om antalet överstiger 5 % kommer en Cox-regressionsmodell som använder tiden till den sammansatta ändpunkten (eller tiden till sista kontakt, om förlust av uppföljning har inträffat) som en beroende variabel att beräknas. Saknade perioperativa BNP-värden kommer att hanteras som normalt (< 50 pg/ml). Eventuella andra saknade perioperativa laboratorievärden ska också antas vara normala.