Biomarkører, blodtrykk, BIS: Risk Stratification/Management of Pasients at Cardiac Risk in Major Noncardiac Surgery (BBB)

1. Hypotese og formål

   Denne studien er basert på hypotesen om at normale preoperative hjertebiomarkører, mangel på intraoperativ hypotensjon og BIS-verdier mellom 45-60 er assosiert med bedre utfall sammenlignet med forhøyede biomarkører, intraoperativ hypotensjon og/eller BIS-verdier under 45. I tillegg antar etterforskerne at tett blodtrykksstyring reduserer forekomsten av uønskede utfall sammenlignet med liberal blodtrykksstyring (se nedenfor for definisjoner). Til slutt vil etterforskerne teste hypotesen om at individualiserte, relative nedre grenser for blodtrykk er en bedre prediktor for uønskede utfall enn absolutte, ikke-individualiserte grenser.

2. Studere design

   Studien vil bestå av en kohortstudie (RISK) og en nestet randomisert kontrollert studie (RCT) [HEMODYNAMICS]. I perioden mellom september 2015 og august 2018 vil alle pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene bli inkludert i kohortstudien for å vurdere sammenhengen mellom perioperative biomarkører, intraoperativt blodtrykk og BIS-verdier med forekomst av MACE. En mindre undergruppe av pasienter vil i tillegg bli inkludert i RCT for å vurdere effekten av tett versus liberal blodtrykksbehandling på MACE.

   Hjerterisikovurdering og -optimalisering vil bli utført i henhold til klinisk praksis i etterforskernes institusjon, etter interne retningslinjer (basert på ACC/AHA-retningslinjene fra 2007). I tillegg vil preoperative hjertebiomarkører (BNP og hsTnI) bli målt. Intraoperativ blodtrykksbehandling vil være basert på en intern hemodynamisk styringsalgoritme, men i kohortstudien vil intervensjonsterskelen overlates til anestesilegen. Forekomsten av MACE vil bli vurdert 30 dager og ett år etter operasjonen. Sammenhengen mellom preoperative biomarkørnivåer og forekomsten av intraoperativ hypotensjon vil bli undersøkt.

   I RCT vil pasienter bli vurdert på samme måte som protokollen for kohortstudien, men disse pasientene vil bli tilfeldig tilordnet enten tett (gjennomsnittlig arterielt trykk [MAP] > 75 mmHg) eller liberalt (MAP etter anestesilegens skjønn, men ikke < 60 mmHg) blodtrykksbehandling ved bruk av samme hemodynamiske styringsalgoritme som i hele kohorten. I en undergruppe av RCT-pasientene vil en nattblodtrykksprofil bli oppnådd i tillegg for å definere en antatt individuell nedre blodtrykksgrense (dvs. gjennomsnittlig MAP under naturlig søvn). Sammenhengen mellom intraoperativ tid brukt under den individuelle nedre blodtrykksgrensen med forekomsten av uønskede utfall vil bli vurdert.

   I tillegg vil sammenhengen mellom postoperative parametere (f.eks. tiden brukt under en gitt blodtrykksterskel) med forekomsten av MACE undersøkes.

   Videre vil assosiasjonen mellom perioperative nivåer av biomarkørene midregional proadrenomedullin (MR-proADM) og høysensitiv hjertetroponin T (hs-TnT) med forekomsten av MACE bli undersøkt.

   Til slutt kan fullstendig anonymiserte pasientdata fra BBB-studien inkluderes i multisenter kohortstudier som undersøker perioperativ myokardiskemi og hemodynamisk stabilitet.

3. Prøvestørrelse

   Beregningen av prøvestørrelsen til Clinical Trials Unit St. Gallen indikerer at i RCT, forutsatt en frafallsrate på 10 %, vil 458 pasienter være nødvendige for å oppdage en forskjell på 33 % mellom de liberale og stramme BP-gruppene i vår primære gruppe. sammensatt endepunkt av MACE (α=0,05, β=0,2).

4. Statistisk analyse

I RCT vil potensielle forskjeller mellom forekomsten av det primære endepunktet i de stramme og liberale BP-gruppene bli vurdert ved hjelp av χ2-statistikk. I kohortstudien vil etterforskerne generere logistiske regresjonsmodeller ved å bruke det primære (eller sekundære) utfallet som en avhengig variabel. Forskerne vil modellere det preoperative nivået av hjertebiomarkører (i kvartiler og dikotomisert), tid brukt under et forhåndsspesifisert gjennomsnittlig arterielt trykk (< 75 mmHg, < 60 og under det individuelle gjennomsnittlige arterielle trykket under naturlig søvn) og tid brukt under et BIS < 45. Modellen vil bli justert for følgende forhåndsspesifiserte uavhengige variabler: Charlson Comorbidity Index, Lee Revised Cardiac Risk Index, alder og kjønn. Antall uavhengige variabler vil være begrenset for å unngå overtilpasning av modellen. For dikotomisering av BNP vil etterforskerne definere den optimale grenseverdien ved å bruke kurver for mottakerdriftskarakteristikk for det primære resultatet under antagelse om lik vektsensitivitet og spesifisitet. Nullhypotesen vil anses som tilbakevist dersom den 2-sidige p-verdien er < 0,05.

Basert på tidligere erfaring fra lignende studier forventer etterforskerne et svært lite antall tap av oppfølging (< 2 %). Hvis antallet overstiger 5 %, vil en Cox-regresjonsmodell som bruker tid til det sammensatte endepunktet (eller tid til siste kontakt, hvis tap av oppfølging har skjedd) som en avhengig variabel, beregnes. Manglende perioperative BNP-verdier vil bli håndtert som normalt (< 50 pg/ml). Eventuelle andre manglende perioperative laboratorieverdier skal også antas å være normale.