Biomarkery, krevní tlak, BIS: Riziková stratifikace/management kardiálně ohrožených pacientů ve velké nekardiální chirurgii (BBB)

1. Hypotéza a účel

   Tato studie je založena na hypotéze, že normální předoperační srdeční biomarkery, absence intraoperační hypotenze a hodnoty BIS mezi 45-60 jsou spojeny s lepšími výsledky ve srovnání se zvýšenými biomarkery, intraoperační hypotenzí a/nebo hodnotami BIS pod 45. Výzkumníci navíc předpokládají, že přísné řízení krevního tlaku snižuje výskyt nepříznivých výsledků ve srovnání s liberálním řízením krevního tlaku (definice viz níže). Nakonec vyšetřovatelé otestují hypotézu, že individualizované, relativní spodní limity krevního tlaku jsou lepším prediktorem nepříznivých výsledků než absolutní, neindividualizované limity.

2. Studovat design

   Studie se bude skládat z kohortové studie (RISK) a vnořené randomizované kontrolované studie (RCT) [HEMODYNAMICS]. V období mezi zářím 2015 a srpnem 2018 budou všichni pacienti splňující zařazovací kritéria zařazeni do kohortové studie k posouzení asociace perioperačních biomarkerů, intraoperačního krevního tlaku a hodnot BIS s výskytem MACE. Menší podskupina pacientů bude navíc zahrnuta do RCT, aby se posoudil účinek těsné versus liberální léčby krevního tlaku na MACE.

   Hodnocení a optimalizace srdečního rizika budou prováděny v souladu s klinickou praxí v instituci zkoušejících podle interních směrnic (na základě směrnic ACC/AHA z roku 2007. Kromě toho budou měřeny předoperační srdeční biomarkery (BNP a hsTnI). Intraoperační řízení krevního tlaku bude založeno na interním algoritmu řízení hemodynamiky, avšak v kohortové studii bude intervenční práh ponechán na uvážení anesteziologa. Výskyt MACE bude hodnocen 30 dní a jeden rok po operaci. Bude zkoumána souvislost mezi předoperačními hladinami biomarkerů a výskytem intraoperační hypotenze.

   V RCT budou pacienti posuzováni podobně jako v protokolu kohortové studie, tito pacienti však budou náhodně zařazeni buď do těsné (střední arteriální tlak [MAP] > 75 mmHg) nebo liberální (MAP dle uvážení anesteziologa, ale ne < 60 mmHg) řízení krevního tlaku pomocí stejného algoritmu řízení hemodynamiky jako v celé kohortě. U podskupiny pacientů s RCT bude navíc získán noční profil krevního tlaku, aby se definoval předpokládaný individuální dolní limit krevního tlaku (tj. střední MAP během přirozeného spánku). Bude posouzena souvislost mezi intraoperačním časem stráveným pod individuálním dolním limitem krevního tlaku s výskytem nepříznivých výsledků.

   Dále bude zkoumána souvislost pooperačních parametrů (např. doba strávená pod daným prahem krevního tlaku) s výskytem MACE.

   Dále bude zkoumána souvislost perioperačních hladin biomarkerů midregional proadrenomedullin (MR-proADM) a vysoce senzitivního srdečního troponinu T (hs-TnT) s výskytem MACE.

   A konečně, plně anonymizovaná data pacientů ze studie BBB mohou být zahrnuta do multicentrických kohortních studií zkoumajících perioperační ischemii myokardu a hemodynamickou stabilitu.

3. Velikost vzorku

   Výpočet velikosti vzorku na oddělení klinických studií St. Gallen ukazuje, že v RCT, za předpokladu 10% míry předčasného ukončení, bude zapotřebí 458 pacientů k detekci rozdílu 33 % mezi liberálními a úzkými skupinami BP v našem primárním složený koncový bod MACE (α=0,05, p=0,2).

4. Statistická analýza

V RCT budou potenciální rozdíly mezi incidencí primárního cílového parametru ve skupinách s omezeným a liberálním BP hodnoceny pomocí statistiky χ2. V kohortové studii budou vyšetřovatelé generovat modely logistické regrese s použitím primárního (nebo sekundárního) výsledku jako závislé proměnné. Vyšetřovatelé budou modelovat předoperační hladinu srdečních biomarkerů (v kvartilech a dichotomicky), dobu strávenou pod předem specifikovaným středním arteriálním tlakem (< 75 mmHg, < 60 a pod individuálním průměrným arteriálním tlakem během přirozeného spánku) a dobu strávenou pod BIS < 45. Model bude upraven pro následující předem specifikované nezávislé proměnné: Charlsonův index komorbidity, Leeův revidovaný index srdečního rizika, věk a pohlaví. Počet nezávislých proměnných bude omezen, aby se předešlo nadměrnému přizpůsobení modelu. Pro dichotomizaci BNP vědci definují optimální mezní hodnotu pomocí křivek provozních charakteristik přijímače pro primární výsledek za předpokladu stejné citlivosti a specifičnosti hmotnosti. Nulová hypotéza bude považována za vyvrácenou, pokud je 2stranná p-hodnota < 0,05.

Na základě předchozích zkušeností z podobných studií vyšetřovatelé očekávají velmi malý počet ztrát sledování (< 2 %). Pokud počet překročí 5 %, vypočte se Coxův regresní model využívající jako závislou proměnnou čas do složeného koncového bodu (nebo čas do posledního kontaktu, pokud došlo ke ztrátě sledování). Chybějící perioperační hodnoty BNP budou považovány za normální (< 50 pg/ml). Jakékoli další chybějící perioperační laboratorní hodnoty se rovněž považují za normální.