Biomarkører, Blood Pressure, BIS: Risk Stratification/Management of Patients at Cardiac Risk in Major Noncardiac Surgery (BBB)

1. Hypotese og formål

   Dette studie er baseret på hypotesen om, at normale præoperative hjertebiomarkører, mangel på intraoperativ hypotension og BIS-værdier mellem 45-60 er forbundet med bedre resultater sammenlignet med forhøjede biomarkører, intraoperativ hypotension og/eller BIS-værdier under 45. Derudover antager efterforskerne, at stram blodtryksstyring reducerer forekomsten af ​​uønskede resultater sammenlignet med liberal blodtryksstyring (se nedenfor for definitioner). Til sidst vil efterforskerne teste hypotesen om, at individualiserede, relative nedre grænser for blodtryk er en bedre forudsigelse for uønskede resultater end absolutte, ikke-individualiserede grænser.

2. Studere design

   Studiet vil bestå af et kohortestudie (RISK) og et indlejret randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) [HEMODYNAMIK]. I perioden mellem september 2015 og august 2018 vil alle patienter, der opfylder inklusionskriterierne, blive inkluderet i kohortestudiet for at vurdere sammenhængen mellem perioperative biomarkører, intraoperativt blodtryk og BIS-værdier med forekomsten af ​​MACE. En mindre undergruppe af patienter vil desuden blive inkluderet i RCT for at vurdere effekten af ​​stram versus liberal blodtryksbehandling på MACE.

   Hjerterisikovurdering og -optimering vil blive udført i overensstemmelse med klinisk praksis i investigators institution, efter interne retningslinjer (baseret på 2007 ACC/AHA retningslinjerne. Derudover vil præoperative hjertebiomarkører (BNP og hsTnI) blive målt. Intraoperativ blodtryksstyring vil være baseret på en intern hæmodynamisk styringsalgoritme, men i kohortestudiet vil interventionstærsklen blive overladt til anæstesiologens skøn. Forekomsten af ​​MACE vil blive vurderet 30 dage og et år efter operationen. Sammenhængen mellem præoperative biomarkørniveauer og forekomsten af ​​intraoperativ hypotension vil blive undersøgt.

   I RCT vil patienter blive vurderet på samme måde som kohortestudiets protokol, men disse patienter vil blive tilfældigt tildelt enten stramt (gennemsnitligt arterielt tryk [MAP] > 75 mmHg) eller liberalt (MAP efter anæstesiologens skøn, men ikke < 60 mmHg) blodtryksstyring ved hjælp af den samme hæmodynamiske styringsalgoritme som i hele kohorten. I en delmængde af RCT-patienterne vil der yderligere blive opnået en natlig blodtryksprofil for at definere en formodet individuel nedre blodtryksgrænse (dvs. den gennemsnitlige MAP under naturlig søvn). Sammenhængen af ​​intraoperativ tid brugt under den individuelle nedre blodtryksgrænse med forekomsten af ​​uønskede udfald vil blive vurderet.

   Derudover vil sammenhængen mellem postoperative parametre (f.eks. den tid brugt under en given blodtrykstærskel) med forekomsten af ​​MACE blive undersøgt.

   Yderligere vil sammenhængen mellem perioperative niveauer af biomarkørerne midregional proadrenomedullin (MR-proADM) og højfølsom hjertetroponin T (hs-TnT) med forekomsten af ​​MACE blive undersøgt.

   Endelig kan fuldt anonymiserede patientdata fra BBB-studiet inkluderes i multicenter kohorteundersøgelser, der undersøger perioperativ myokardieiskæmi og hæmodynamisk stabilitet.

3. Prøvestørrelse

   Beregningen af ​​stikprøvestørrelsen af ​​enheden for kliniske forsøg St. Gallen indikerer, at i RCT, forudsat en frafaldsrate på 10 %, vil 458 patienter være nødvendige for at påvise en forskel på 33 % mellem de liberale og stramme BP-grupper i vores primære sammensat endepunkt af MACE (α=0,05, β=0,2).

4. Statistisk analyse

I RCT vil potentielle forskelle mellem forekomsten af ​​det primære endepunkt i de stramme og liberale BP-grupper blive vurderet ved hjælp af χ2-statistikker. I kohortestudiet vil efterforskerne generere logistiske regressionsmodeller ved at bruge det primære (eller sekundære) resultat som en afhængig variabel. Forskerne vil modellere det præoperative niveau af hjertebiomarkører (i kvartiler og dikotomiseret), tid brugt under et forudbestemt gennemsnitligt arterielt tryk (< 75 mmHg, < 60 og under det individuelle gennemsnitlige arterielle tryk under naturlig søvn) og tid brugt under en BIS < 45. Modellen vil blive justeret for følgende forudspecificerede uafhængige variabler: Charlson Comorbidity Index, Lee Revised Cardiac Risk Index, alder og køn. Antallet af uafhængige variable vil være begrænset for at undgå overfitting af modellen. Til dikotomisering af BNP vil efterforskerne definere den optimale afskæringsværdi ved hjælp af kurver for modtagerdriftskarakteristika for det primære resultat under forudsætning af lige vægtfølsomhed og specificitet. Nulhypotesen vil blive betragtet som tilbagevist, hvis den 2-sidede p-værdi er < 0,05.

Baseret på tidligere erfaringer fra lignende undersøgelser forventer efterforskerne et meget lille antal tab af opfølgning (< 2%). Hvis antallet overstiger 5 %, vil en Cox-regressionsmodel, der bruger tid til det sammensatte endepunkt (eller tid til sidste kontakt, hvis der er opstået tab af opfølgning) som en afhængig variabel, blive beregnet. Manglende perioperative BNP-værdier vil blive håndteret som normalt (< 50 pg/ml). Eventuelle andre manglende perioperative laboratorieværdier skal også antages at være normale.