Biomarker, Blutdruck, BIS: Risikostratifizierung/Management von Patienten mit kardialem Risiko bei größeren nichtkardialen Operationen (BBB)

1. Hypothese und Zweck

   Diese Studie basiert auf der Hypothese, dass normale präoperative kardiale Biomarker, fehlende intraoperative Hypotonie und BIS-Werte zwischen 45-60 im Vergleich zu erhöhten Biomarkern, intraoperativer Hypotonie und/oder BIS-Werten unter 45 mit besseren Ergebnissen verbunden sind. Darüber hinaus stellen die Forscher die Hypothese auf, dass ein strenges Blutdruckmanagement die Häufigkeit unerwünschter Ergebnisse im Vergleich zu einem liberalen Blutdruckmanagement verringert (Definitionen siehe unten). Schließlich werden die Forscher die Hypothese testen, dass individualisierte, relative untere Grenzwerte des Blutdrucks ein besserer Indikator für unerwünschte Folgen sind als absolute, nicht individualisierte Grenzwerte.

2. Studiendesign

   Die Studie besteht aus einer Kohortenstudie (RISK) und einer verschachtelten randomisierten kontrollierten Studie (RCT) [HEMODYNAMICS]. Im Zeitraum zwischen September 2015 und August 2018 werden alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, in die Kohortenstudie aufgenommen, um die Assoziation von perioperativen Biomarkern, intraoperativem Blutdruck und BIS-Werten mit dem Auftreten von MACE zu bewerten. Eine kleinere Untergruppe von Patienten wird zusätzlich in die RCT aufgenommen, um die Wirkung einer straffen gegenüber einer liberalen Blutdruckkontrolle auf MACE zu bewerten.

   Die Beurteilung und Optimierung des kardialen Risikos wird gemäß der klinischen Praxis in der Einrichtung des Prüfers gemäß den internen Richtlinien (basierend auf den ACC/AHA-Richtlinien von 2007) durchgeführt. Zusätzlich werden präoperative kardiale Biomarker (BNP und hsTnI) gemessen. Das intraoperative Blutdruckmanagement basiert auf einem internen hämodynamischen Managementalgorithmus, jedoch wird in der Kohortenstudie die Interventionsschwelle im Ermessen des Anästhesisten gelassen. Das Auftreten von MACE wird 30 Tage und ein Jahr nach der Operation beurteilt. Der Zusammenhang zwischen präoperativen Biomarkerspiegeln und dem Auftreten einer intraoperativen Hypotonie wird untersucht.

   In der RCT werden die Patienten ähnlich wie im Protokoll der Kohortenstudie beurteilt, jedoch werden diese Patienten randomisiert entweder straff (mittlerer arterieller Druck [MAP] > 75 mmHg) oder liberal (MAP nach Ermessen des Anästhesisten, aber nicht < 60 mmHg) Blutdruckmanagement unter Verwendung des gleichen hämodynamischen Managementalgorithmus wie in der gesamten Kohorte. Bei einer Untergruppe der RCT-Patienten wird zusätzlich ein nächtliches Blutdruckprofil erstellt, um eine vermutete individuelle untere Blutdruckgrenze (dh den mittleren MAP während des natürlichen Schlafs) zu definieren. Der Zusammenhang zwischen der intraoperativen Zeit, die unterhalb der individuellen unteren Blutdruckgrenze verbracht wird, und dem Auftreten unerwünschter Ergebnisse wird bewertet.

   Zusätzlich wird der Zusammenhang postoperativer Parameter (z. B. die Zeit unterhalb einer bestimmten Blutdruckschwelle) mit dem Auftreten von MACE untersucht.

   Weiterhin wird die Assoziation der perioperativen Spiegel der Biomarker Midregional Proadrenomedullin (MR-proADM) und High-Sensitivity Cardial Troponin T (hs-TnT) mit dem Auftreten von MACE untersucht.

   Schließlich können vollständig anonymisierte Patientendaten aus der BBB-Studie in multizentrische Kohortenstudien einbezogen werden, die die perioperative myokardiale Ischämie und die hämodynamische Stabilität untersuchen.

3. Probengröße

   Die Fallzahlberechnung der Clinical Trials Unit St. Gallen zeigt, dass im RCT bei einer angenommenen Drop-out-Rate von 10% 458 Patienten notwendig sind, um einen Unterschied von 33% zwischen den liberalen und straffen BD-Gruppen in unserer Grundschule zu erkennen zusammengesetzter Endpunkt von MACE (α=0,05, β=0,2).

4. Statistische Analyse

In der RCT werden potenzielle Unterschiede zwischen der Inzidenz des primären Endpunkts in den straffen und liberalen BP-Gruppen unter Verwendung von χ2-Statistiken bewertet. In der Kohortenstudie erstellen die Forscher logistische Regressionsmodelle unter Verwendung des primären (oder sekundären) Ergebnisses als abhängige Variable. Die Forscher modellieren das präoperative Niveau kardialer Biomarker (in Quartilen und dichotomisiert), die Zeit, die unter einem vordefinierten mittleren arteriellen Druck verbracht wird (< 75 mmHg, < 60 und unter dem individuellen durchschnittlichen mittleren arteriellen Druck während des natürlichen Schlafs) und die Zeit, die unter einem BIS verbracht wird < 45. Das Modell wird um die folgenden vordefinierten unabhängigen Variablen angepasst: Charlson Comorbidity Index, Lee Revised Cardiac Risk Index, Alter und Geschlecht. Die Anzahl der unabhängigen Variablen wird begrenzt, um eine Überanpassung des Modells zu vermeiden. Für die Dichotomisierung von BNP definieren die Ermittler den optimalen Cut-Off-Wert unter Verwendung von Receiver-Betriebscharakteristikkurven für das primäre Ergebnis unter der Annahme gleicher Gewichtung von Sensitivität und Spezifität. Die Nullhypothese gilt als widerlegt, wenn der zweiseitige p-Wert < 0,05 ist.

Basierend auf früheren Erfahrungen mit ähnlichen Studien erwarten die Prüfärzte eine sehr geringe Anzahl von Verlusten bei der Nachbeobachtung (< 2 %). Wenn die Zahl 5 % übersteigt, wird ein Cox-Regressionsmodell berechnet, das die Zeit bis zum zusammengesetzten Endpunkt (oder die Zeit bis zum letzten Kontakt, wenn ein Follow-up-Verlust aufgetreten ist) als abhängige Variable verwendet. Fehlende perioperative BNP-Werte werden normal behandelt (< 50 pg/ml). Alle anderen fehlenden perioperativen Laborwerte sind ebenfalls als normal anzunehmen.