Biomarcatori, pressione arteriosa, BIS: stratificazione/gestione del rischio dei pazienti a rischio cardiaco nella chirurgia maggiore non cardiaca (BBB)

1. Ipotesi e scopo

   Questo studio si basa sull'ipotesi che i normali biomarcatori cardiaci preoperatori, la mancanza di ipotensione intraoperatoria e valori BIS tra 45-60 siano associati a risultati migliori rispetto a biomarcatori elevati, ipotensione intraoperatoria e/o valori BIS inferiori a 45. Inoltre, i ricercatori ipotizzano che una gestione rigorosa della pressione arteriosa riduca l'incidenza di esiti avversi rispetto alla gestione liberale della pressione arteriosa (vedi sotto per le definizioni). Infine, i ricercatori verificheranno l'ipotesi che i limiti inferiori relativi individualizzati della pressione arteriosa siano un migliore predittore di esiti avversi rispetto ai limiti assoluti e non individualizzati.

2. Progettazione dello studio

   Lo studio comprenderà uno studio di coorte (RISK) e uno studio controllato randomizzato nidificato (RCT) [HEMODYNAMICS]. Nel periodo compreso tra settembre 2015 e agosto 2018 tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione saranno inclusi nello studio di coorte per valutare l'associazione di biomarcatori perioperatori, pressione arteriosa intraoperatoria e valori BIS con l'insorgenza di MACE. Un sottogruppo più piccolo di pazienti sarà inoltre incluso nell'RCT per valutare l'effetto della gestione della pressione sanguigna stretta rispetto a quella liberale su MACE.

   La valutazione e l'ottimizzazione del rischio cardiaco saranno eseguite secondo la pratica clinica nell'istituto dei ricercatori, seguendo le linee guida interne (basate sulle linee guida ACC/AHA del 2007. Inoltre, verranno misurati i biomarcatori cardiaci preoperatori (BNP e hsTnI). La gestione della pressione arteriosa intraoperatoria sarà basata su un algoritmo di gestione emodinamica interna, tuttavia nello studio di coorte la soglia di intervento sarà lasciata a discrezione dell'anestesista. L'insorgenza di MACE sarà valutata 30 giorni e un anno dopo l'intervento. Verrà studiata l'associazione dei livelli di biomarcatori preoperatori e l'insorgenza di ipotensione intraoperatoria.

   Nell'RCT, i pazienti saranno valutati in modo simile al protocollo dello studio di coorte, tuttavia questi pazienti saranno assegnati in modo casuale a stretto (pressione arteriosa media [MAP]> 75 mmHg) o liberale (MAP a discrezione dell'anestesista, ma non < 60 mmHg) gestione della pressione arteriosa utilizzando lo stesso algoritmo di gestione emodinamica dell'intera coorte. In un sottogruppo di pazienti RCT, verrà ottenuto un profilo della pressione arteriosa notturna in aggiunta per definire un presunto limite individuale di pressione arteriosa inferiore (ovvero la MAP media durante il sonno naturale). Verrà valutata l'associazione del tempo intraoperatorio trascorso al di sotto del limite individuale di pressione arteriosa inferiore con il verificarsi di esiti avversi.

   Inoltre, verrà studiata l'associazione dei parametri postoperatori (ad esempio il tempo trascorso al di sotto di una determinata soglia di pressione sanguigna) con l'insorgenza di MACE.

   Inoltre, verrà studiata l'associazione dei livelli perioperatori dei biomarcatori proadrenomedullina midregionale (MR-proADM) e della troponina cardiaca T ad alta sensibilità (hs-TnT) con l'insorgenza di MACE.

   Infine, i dati dei pazienti completamente resi anonimi dallo studio BBB possono essere inclusi negli studi di coorte multicentrici che indagano l'ischemia miocardica perioperatoria e la stabilità emodinamica.

3. Misura di prova

   Il calcolo della dimensione del campione della Clinical Trials Unit St. Gallen indica che nell'RCT, ipotizzando un tasso di abbandono del 10%, saranno necessari 458 pazienti per rilevare una differenza del 33% tra i gruppi di BP liberali e ristretti nel nostro primario endpoint composito di MACE (α=0,05, p=0,2).

4. Analisi statistica

Nell'RCT, le potenziali differenze tra l'incidenza dell'endpoint primario nei gruppi BP ristretti e liberali saranno valutate utilizzando le statistiche χ2. Nello studio di coorte, i ricercatori genereranno modelli di regressione logistica utilizzando l'esito primario (o secondario) come variabile dipendente. Gli investigatori modelleranno il livello preoperatorio dei biomarcatori cardiaci (in quartili e dicotomizzati), il tempo trascorso al di sotto di una pressione arteriosa media prespecificata (<75 mmHg, <60 e al di sotto della pressione arteriosa media media individuale durante il sonno naturale) e il tempo trascorso al di sotto di un BIS < 45. Il modello sarà aggiustato per le seguenti variabili indipendenti prespecificate: indice di comorbilità di Charlson, indice di rischio cardiaco rivisto Lee, età e sesso. Il numero di variabili indipendenti sarà limitato per evitare l'overfitting del modello. Per la dicotomizzazione del BNP, i ricercatori definiranno il valore di cut-off ottimale utilizzando le curve delle caratteristiche operative del ricevitore per l'esito primario assumendo pari sensibilità e specificità di peso. L'ipotesi nulla sarà considerata confutata se il valore p a 2 code è < 0,05.

Sulla base di precedenti esperienze in studi simili, i ricercatori si aspettano un numero molto ridotto di perdite di follow-up (<2%). Se il numero supera il 5%, verrà calcolato un modello di regressione di Cox che utilizza il tempo all'endpoint composito (o il tempo all'ultimo contatto, se si è verificata la perdita del follow-up) come variabile dipendente. I valori mancanti di BNP perioperatorio verranno gestiti come di consueto (<50 pg/ml). Anche qualsiasi altro valore di laboratorio perioperatorio mancante deve essere considerato normale.