Biomarkery, ciśnienie krwi, BIS: Stratyfikacja ryzyka/zarządzanie pacjentami z ryzykiem sercowym w dużych operacjach niekardiochirurgicznych (BBB)

1. Hipoteza i cel

   Niniejsze badanie opiera się na hipotezie, że prawidłowe przedoperacyjne biomarkery sercowe, brak niedociśnienia śródoperacyjnego i wartości BIS między 45 a 60 są związane z lepszymi wynikami w porównaniu z podwyższonymi biomarkerami, śródoperacyjnym niedociśnieniem i/lub wartościami BIS poniżej 45. Ponadto badacze wysuwają hipotezę, że ścisłe kontrolowanie ciśnienia krwi zmniejsza częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu z liberalnymi metodami leczenia (definicje znajdują się poniżej). Na koniec badacze przetestują hipotezę, że zindywidualizowane, względne dolne granice ciśnienia krwi są lepszym predyktorem niekorzystnych wyników niż bezwzględne, niezindywidualizowane granice.

2. Projekt badania

   Badanie będzie się składać z badania kohortowego (RYZYKO) i zagnieżdżonego badania z randomizacją (RCT) [HEMODYNAMICA]. W okresie od września 2015 do sierpnia 2018 wszyscy chorzy spełniający kryteria włączenia zostaną włączeni do badania kohortowego w celu oceny związku okołooperacyjnych biomarkerów, śródoperacyjnego ciśnienia tętniczego i wartości BIS z występowaniem MACE. Mniejsza podgrupa pacjentów zostanie dodatkowo włączona do RCT w celu oceny wpływu ścisłej i liberalnej kontroli ciśnienia krwi na MACE.

   Ocena i optymalizacja ryzyka sercowego zostanie przeprowadzona zgodnie z praktyką kliniczną w ośrodku badawczym, zgodnie z wewnętrznymi wytycznymi (w oparciu o wytyczne ACC/AHA z 2007 r. Ponadto zostaną zmierzone przedoperacyjne biomarkery sercowe (BNP i hsTnI). Śródoperacyjne zarządzanie ciśnieniem krwi będzie oparte na wewnętrznym algorytmie postępowania hemodynamicznego, jednak w badaniu kohortowym próg interwencji pozostawiony będzie uznaniu anestezjologa. Występowanie MACE będzie oceniane 30 dni i rok po operacji. Zbadany zostanie związek między przedoperacyjnymi poziomami biomarkerów a występowaniem śródoperacyjnego niedociśnienia.

   W RCT pacjenci będą oceniani podobnie jak w protokole badania kohortowego, jednak ci pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy wąskiej (średnie ciśnienie tętnicze [MAP] > 75 mmHg) lub liberalnej (MAP według uznania anestezjologa, ale nie < 60 mmHg) z zastosowaniem tego samego algorytmu postępowania hemodynamicznego, co w całej kohorcie. W podgrupie pacjentów z RCT uzyskany zostanie dodatkowo profil nocnego ciśnienia krwi w celu określenia przypuszczalnej indywidualnej dolnej granicy ciśnienia krwi (tj. średniego MAP podczas naturalnego snu). Oceniony zostanie związek śródoperacyjnego czasu spędzonego poniżej indywidualnej dolnej granicy ciśnienia krwi z występowaniem działań niepożądanych.

   Dodatkowo zbadany zostanie związek parametrów pooperacyjnych (np. czas spędzony poniżej określonego progu ciśnienia krwi) z występowaniem MACE.

   Ponadto zbadany zostanie związek okołooperacyjnych poziomów biomarkerów środkowej proadrenomeduliny (MR-proADM) i wysokoczułej troponiny sercowej T (hs-TnT) z występowaniem MACE.

   Wreszcie, w pełni anonimowe dane pacjentów z badania BBB mogą zostać włączone do wieloośrodkowych badań kohortowych oceniających okołooperacyjne niedokrwienie mięśnia sercowego i stabilność hemodynamiczną.

3. Wielkość próbki

   Obliczenia wielkości próby przeprowadzone przez Clinical Trials Unit St. Gallen wskazują, że w RCT, przy założeniu 10% wskaźnika rezygnacji, potrzeba będzie 458 pacjentów, aby wykryć 33% różnicę między grupami liberalnego i wąskiego BP w naszej podstawowej złożony punkt końcowy MACE (α=0,05, β=0,2).

4. Analiza statystyczna

W badaniu z randomizacją potencjalne różnice między częstością występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie wąskiego i liberalnego BP zostaną ocenione za pomocą statystyki χ2. W badaniu kohortowym badacze wygenerują modele regresji logistycznej, wykorzystując główny (lub drugorzędny) wynik jako zmienną zależną. Badacze będą modelować przedoperacyjny poziom biomarkerów sercowych (w kwartylach i dychotomii), czas spędzony poniżej określonego z góry średniego ciśnienia tętniczego (< 75 mmHg, < 60 i poniżej indywidualnego średniego średniego ciśnienia tętniczego podczas naturalnego snu) oraz czas spędzony poniżej BIS < 45. Model zostanie dostosowany do następujących wcześniej określonych zmiennych niezależnych: Charlson Comorbidity Index, Lee Revised Cardiac Risk Index, wiek i płeć. Liczba zmiennych niezależnych będzie ograniczona, aby uniknąć przeuczenia modelu. W celu dychotomizacji BNP badacze określą optymalną wartość odcięcia przy użyciu krzywych charakterystyk operacyjnych odbiornika dla pierwotnego wyniku przy założeniu równej czułości i swoistości wagi. Hipoteza zerowa zostanie uznana za odrzuconą, jeśli dwustronna wartość p wynosi < 0,05.

Opierając się na wcześniejszych doświadczeniach z podobnych badań, badacze spodziewają się bardzo małej liczby przypadków utraty obserwacji (< 2%). Jeśli liczba przekroczy 5%, zostanie obliczony model regresji Coxa wykorzystujący czas do złożonego punktu końcowego (lub czas do ostatniego kontaktu, jeśli wystąpiła utrata obserwacji) jako zmienną zależną. Brakujące okołooperacyjne wartości BNP będą traktowane jak normalne (< 50 pg/ml). Wszelkie inne brakujące okołooperacyjne wartości laboratoryjne również należy uznać za prawidłowe.