Biomarkers, bloeddruk, BIS: risicostratificatie/beheer van patiënten met cardiaal risico bij grote niet-cardiale chirurgie (BBB)

1. Hypothese en doel

   Deze studie is gebaseerd op de hypothese dat normale preoperatieve cardiale biomarkers, afwezigheid van intraoperatieve hypotensie en BIS-waarden tussen 45-60 geassocieerd zijn met betere uitkomsten in vergelijking met verhoogde biomarkers, intraoperatieve hypotensie en/of BIS-waarden onder 45. Bovendien veronderstellen de onderzoekers dat strak bloeddrukbeheer de incidentie van nadelige resultaten vermindert in vergelijking met liberale bloeddrukbeheer (zie hieronder voor definities). Ten slotte zullen de onderzoekers de hypothese testen dat geïndividualiseerde, relatieve ondergrenzen van de bloeddruk een betere voorspeller zijn van ongunstige uitkomsten dan absolute, niet-geïndividualiseerde limieten.

2. Studie ontwerp

   De studie zal bestaan ​​uit een cohortstudie (RISK) en een geneste gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) [HEMODYNAMICS]. In de periode tussen september 2015 en augustus 2018 zullen alle patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, worden opgenomen in de cohortstudie om de associatie van perioperatieve biomarkers, intraoperatieve bloeddruk en BIS-waarden met het optreden van MACE te beoordelen. Een kleinere subgroep van patiënten zal bovendien worden opgenomen in de RCT om het effect van strak versus liberaal bloeddrukbeheer op MACE te beoordelen.

   Cardiale risicobeoordeling en optimalisatie zullen worden uitgevoerd volgens de klinische praktijk in de instelling van de onderzoekers, volgens interne richtlijnen (gebaseerd op de ACC/AHA-richtlijnen uit 2007). Daarnaast zullen preoperatieve cardiale biomarkers (BNP en hsTnI) gemeten worden. Intraoperatief bloeddrukbeheer zal gebaseerd zijn op een intern hemodynamisch beheersalgoritme, maar in de cohortstudie zal de interventiedrempel worden overgelaten aan het oordeel van de anesthesioloog. Het optreden van MACE wordt 30 dagen en een jaar na de operatie beoordeeld. De associatie van preoperatieve biomarkerniveaus en het optreden van intraoperatieve hypotensie zal worden onderzocht.

   In de RCT zullen patiënten op dezelfde manier worden beoordeeld als in het protocol van de cohortstudie, maar deze patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan strak (gemiddelde arteriële druk [MAP] > 75 mmHg) of vrij (MAP naar goeddunken van de anesthesioloog, maar niet < 60 mmHg) bloeddrukbeheer met hetzelfde hemodynamische beheersalgoritme als in het hele cohort. In een subgroep van de RCT-patiënten zal bovendien een nachtelijk bloeddrukprofiel worden verkregen om een ​​veronderstelde individuele ondergrens voor de bloeddruk te bepalen (d.w.z. de gemiddelde MAP tijdens natuurlijke slaap). Het verband tussen intra-operatieve tijd doorgebracht onder de individuele ondergrens voor de bloeddruk en het optreden van nadelige uitkomsten zal worden beoordeeld.

   Daarnaast zal de associatie van postoperatieve parameters (bv. de tijd doorgebracht onder een bepaalde bloeddrukdrempel) met het optreden van MACE worden onderzocht.

   Verder zal de associatie van peri-operatieve niveaus van de biomarkers midregionale proadrenomedullin (MR-proADM) en hooggevoelige cardiale troponine T (hs-TnT) met het optreden van MACE worden onderzocht.

   Ten slotte kunnen volledig geanonimiseerde patiëntgegevens van de BBB-studie worden opgenomen in multicenter cohortonderzoeken die perioperatieve myocardischemie en hemodynamische stabiliteit onderzoeken.

3. Steekproefgrootte

   De berekening van de steekproefomvang van de Clinical Trials Unit St. Gallen geeft aan dat in de RCT, uitgaande van een uitvalpercentage van 10%, 458 patiënten nodig zullen zijn om een ​​verschil van 33% op te sporen tussen de liberale en strakke BP-groepen in onze primaire samengesteld eindpunt van MACE (α=0,05, β=0,2).

4. Statistische analyse

In de RCT zullen potentiële verschillen tussen de incidentie van het primaire eindpunt in de strakke en liberale BP-groepen worden beoordeeld met behulp van χ2-statistieken. In de cohortstudie genereren de onderzoekers logistische regressiemodellen met de primaire (of secundaire) uitkomst als afhankelijke variabele. De onderzoekers zullen het preoperatieve niveau van cardiale biomarkers modelleren (in kwartielen en gedichotomiseerd), tijd doorgebracht onder een vooraf gespecificeerde gemiddelde arteriële druk (< 75 mmHg, < 60 en onder de individuele gemiddelde gemiddelde arteriële druk tijdens natuurlijke slaap) en tijd doorgebracht onder een BIS < 45. Het model wordt aangepast voor de volgende vooraf gespecificeerde onafhankelijke variabelen: Charlson Comorbidity Index, Lee Revised Cardiac Risk Index, leeftijd en geslacht. Het aantal onafhankelijke variabelen wordt beperkt om overfitting van het model te voorkomen. Voor dichotomisatie van BNP zullen de onderzoekers de optimale afkapwaarde definiëren met behulp van curven van de bedrijfskarakteristieken van de ontvanger voor het primaire resultaat onder de aanname van gelijke gewichtsgevoeligheid en specificiteit. De nulhypothese wordt als weerlegd beschouwd als de 2-zijdige p-waarde < 0,05 is.

Op basis van eerdere ervaringen in vergelijkbare onderzoeken verwachten de onderzoekers een zeer klein aantal verlies van follow-up (< 2%). Als het aantal groter is dan 5%, wordt een Cox-regressiemodel berekend met de tijd tot het samengestelde eindpunt (of de tijd tot het laatste contact, als er geen follow-up is opgetreden) als een afhankelijke variabele. Ontbrekende peri-operatieve BNP-waarden worden normaal behandeld (< 50 pg/ml). Alle andere ontbrekende perioperatieve laboratoriumwaarden worden ook als normaal beschouwd.