Korkean asteen pehmytkudossarkoomien geneettiset ja telomeeriominaisuudet
Pehmytkudossarkoomat (STS:t) ovat harvinainen syöpiryhmä, joita voi esiintyä missä tahansa "pehmeässä" kudoksessa, mutta joihin liittyy yleensä lihaksia, rasvaa ja hermoja. Jopa leikkauksen ja sädehoidon jälkeen yli 50 % kasvaimista uusiutuu tai leviää, eikä tällä hetkellä ole luotettavaa testiä, jonka avulla lääkärit voisivat ennustaa, millä potilailla tämä tapahtuu.
DNA:ta, joka ei ole solujen sisällä (soluton tai cfDNA), on läsnä hyvin pieniä määriä verenkierrossa. Syöpäpotilailla osa tästä cfDNA:sta tulee syöpäsoluista. Syöpäperäisen cfDNA:n analyysi potilailla, joilla on muita syöpiä, on osoittanut, että cfDNA:n määrä ja ominaisuudet muuttuvat sairauden vaiheen ja hoidon mukaan. Tutkijat aikovat tutkia syöpäperäisen cfDNA:n runsautta ja pysyvyyttä STS-potilailla taudin eri vaiheissa tutkiakseen näiden ominaisuuksien mahdollista roolia biomarkkereina.
Potilaiden cfDNA:ssa jäljitettävien geneettisten ominaisuuksien valinta on tärkeä näkökohta. Syöpäsolun vakiintunut tunnusmerkki on kyky läpikäydä rajoittamaton määrä solujakautumisia. Normaaleissa ihmissoluissa kromosomien päissä olevat suojarakenteet, joita kutsutaan telomeereiksi, tarjoavat mekanismin rajoittamaan sitä, kuinka monta kertaa terve solu voi jakautua. Tämä rajoitus on voitettava syöpäsoluissa, jotta kasvain muodostuisi. Tämä tapahtuu aktivoimalla toinen kahdesta telomeerien ylläpitomekanismista (TMM) - joko telomeraasi-niminen entsyymi tai mekanismi, joka tunnetaan nimellä telomeerien vaihtoehtoinen pidentäminen (ALT). Monissa sarkoomeissa kumman tahansa TMM:n aktivaatio liittyy geneettisiin muutoksiin (mutaatioihin) pienessä määrässä geenejä. Koska näitä mutaatioita ei esiinny normaaleissa soluissa, mutta ne merkitsevät syöpäsolujen olennaista ominaisuutta (ja niiden kykyä rajoittaa solujen jakautumista), ne ovat todennäköisesti luotettavia STS-solujen läsnäolon markkereita.
Tutkijat aikovat kehittää herkkiä, kvantitatiivisia määrityksiä TMM:ään liittyvien mutaatioiden havaitsemiseksi kasvaimesta peräisin olevassa cfDNA:ssa STS-potilaiden veressä ja seurata näitä mutaatioita ajan mittaan. He määrittävät syöpäperäisen cfDNA:n määrän STS-potilailla leikkauksen aikana ja tämän cfDNA:n pysyvyyden kasvaimen resektion jälkeisten seurantakäyntien aikana sekä paikallisen kasvaimen uusiutumisen tai leviämisen (metastaattinen sairaus) aikana. Kun nämä perusparametrit on vahvistettu, analyysia laajennetaan koskemaan muita geenejä, jotka yleensä mutatoituvat STS:issä, jotta voidaan tunnistaa muita geneettisiä ominaisuuksia, jotka voivat myös auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on suuri uusiutumis- tai leviämisriski. Yhteenvetona kaikkien edellä kuvattujen määritysten pitäisi helpottaa STS-potilaiden parempaa seurantaa ja mahdollistaa aikaisempi hoito, jos STS uusiutuu leikkauksen jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tavoitteet
Tutkijat suunnittelevat 2 vuoden pilottihavaintotutkimuksen:
- Tunnista ja määritä kiertävä solumaksu-DNA (cfDNA) pehmeäkudossarkooman (STS) tapauksissa
- Tutki telomeerien ylläpitomekanismeja (TMM) STS:issä.
- Käytä TMM:ään liittyviä geneettisiä mutaatioita tuumoriperäisen cfDNA:n tunnistamiseen ja kvantifiointiin STS:issä kasvaimen resektion aikana ja seurannan aikana
- Seuraa yllä olevia kasvaimesta peräisin olevia cfDNA-ominaisuuksia ajan myötä ja korreloi kliinisen tuloksen kanssa mahdollisten STS-biomarkkerien tunnistamiseksi. Hypoteesit Muiden syöpien löydösten perusteella oletetaan, että plasman cfDNA on havaittavissa STS-tapauksissa. Ottaen huomioon telomeerin pituuden ylläpidon keskeisen roolin syöpäsolujen kehityksessä, tutkijat olettavat myös, että TMM:ään liittyviä mutaatioita esiintyy kasvaimesta peräisin olevassa cfDNA:ssa, ne toimivat vakaina STS-kudoksen markkereina ja lisäävät siten pitoisuutta paikallisen uusiutumisen tai metastaattisen taudin ilmaantuessa.
Kasvaimesta peräisin oleva cfDNA-tunnistus Kuukausien aikana kehitetään 0-3 herkkiä määrityksiä tunnettujen kasvainspesifisten mutaatioiden kohdentamiseksi. Käyttämällä näitä jälkikäteen kerätyissä kudoksissa tutkijat varmistavat, että cfDNA voidaan havaita (ja kvantifioida) STS-potilaiden plasmasta.
TMM:ien analyysi STS-kudoksessa Kuukausina 3–12 kasvainnäytettä jokaisesta mahdollisesti rekrytoidusta näytteestä analysoidaan sen selvittämiseksi, mikä TMM aktivoituu STS:issä. Telomeraasi- ja ALT-aktiivisuus arvioidaan kumpikin julkaistuilla laboratoriotekniikoilla.
TMM:ään liittyvien mutaatioiden / tuumoriperäisten cfDNA:n kvantitointi ja karakterisointi Kuukauden 10-12 aikana kehitetään kvantitatiivisia polymeraasiketjureaktioihin perustuvia määrityksiä tunnistamaan TMM:ään liittyvät mutaatiot, joiden on havaittu olevan yleisimpiä STS:issä. Kuukausina 12-22 näitä määrityksiä käytetään näiden TMM:ään liittyvien mutaatioiden (ja siten myös kasvaimesta peräisin olevan cfDNA:n) tunnistamiseen ja kvantifiointiin plasmanäytteissä, jotka on otettu jokaiselta mahdollisesti rekrytoidulta potilaalta leikkauksen aikana ja seurannan aikana.
cfDNA:n ominaisuuksien korrelaatio kliinisen tuloksen kanssa Kuukausina 22-24 cfDNA-pitoisuus, kasvaimesta peräisin oleva cfDNA-pitoisuus ja molempien geneettiset ominaisuudet korreloidaan kliinisen tulosmittauksen kanssa, mukaan lukien paikallinen uusiutuminen, metastaattinen uusiutuminen ja kuolema, jotta voidaan määrittää näiden ominaisuuksien potentiaali tulevaisuuden biomarkkereina. .
Potilaiden rekrytointi / näytteenotto Potilaat rekrytoidaan East Midlands Sarcoma Servicen kautta. Jo saatavilla olevat näytteet kerätään kahdesta lähteestä sen varmistamiseksi, että cfDNA voidaan havaita STS:issä: Ensin 20 potilasta, joilla on metastaattinen sairaus, pyydetään antamaan suostumus histologisen analyysin jälkeen jo arkistoidun kasvainkudoksen retrospektiiviseen analyysiin. Näiltä potilailta otetaan myös yksi verinäyte analysointia varten. Toiseksi jokainen STS-näyte, joka on jo tallennettu Nottingham Health Science Biobankissa (Nottingham City Hospital), ja mukana oleva plasmanäyte, joka on myös tallennettu (15 kirjoitushetkellä), analysoidaan.
Tutkijoiden jäljellä olevien analyysien välillä 0–22 potilasta, joilla on ei-metastaattinen korkea-asteinen STS ja joille tehdään suunniteltu resektio paikallisesti, otetaan mukaan. Vuoden 2013 lukujen mukaan yli 100 potilasta voidaan ottaa mukaan. Kasvainkudos, veri ja vahingoittumaton lihas ja sylki (2 kontrolli-DNA:n lähdettä) kerätään resektion yhteydessä. Toistuvia verinäytteitä otetaan 3 kuukauden välein rekrytoinnin loppuun asti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Leicestershire
-
Leicester, Leicestershire, Yhdistynyt kuningaskunta, LE5 4PW
- University Hospitals of Leicester NHS Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Tapaukset, joissa ei-metastaattinen biopsia on todistettu korkealaatuisesta pehmytkudossarkoomasta (STS), joka esitettiin East Midlandsin sarkoomapalvelulle
- Tapaukset, joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella kirurgisella resektiolla (+/adjuvanttihoito)
Poissulkemiskriteerit:
- Tapaukset, jotka toistuvat paikallisesti tai etäisesti
- Retroperitoneaaliset pehmytkudossarkoomat
- Potilaat, jotka eivät pysty antamaan tietoista suostumusta
- Alle 18-vuotiaat potilaat
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Tukikelpoiset potilaat, joilla on pehmytkudossarkooma
Ensisijainen pehmytkudossarkooman ryhmä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Taudin uusiutuminen (paikallinen ja kaukainen) leikkauksen jälkeen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
|
18 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
|
18 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- UHL 11353
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .