LY3023414:n tutkimus toistuvan tai jatkuvan kohdun limakalvosyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava toistuva tai jatkuva kohdun limakalvosyöpä. Potilaat, joilla on seuraavat histologiset epiteelisolutyypit, ovat kelvollisia: endometrioidi adenokarsinooma, seroosi adenokarsinooma, erilaistumaton syöpä, kirkassoluinen adenokarsinooma, sekaepiteelisyövän syöpä, adenokarsinooma, jota ei ole määritelty muuten (N.O.S.), mucinous carcinoma adenoquacarcinous , siirtymävaiheen solusyöpä ja karsinosarkooma.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Potilailla on täytynyt olla vähintään yksi mutta enintään neljä aiempaa kemoterapeuttista hoitoa kohdun limakalvon karsinooman hoitoon (mukaan lukien neoadjuvantti ja/tai adjuvanttikemoterapia). Alkuhoito voi sisältää kemoterapiaa, kemoterapiaa ja sädehoitoa ja/tai konsolidointi-/ylläpitohoitoa. Kemoterapia, joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa radioherkistäjänä, lasketaan systeemiseksi kemoterapia-ohjelmaksi.
• Potilaiden kasvaimilla on oltava tiedossa PI3K-reitin aktivaatio, joka on määritelty JOKAISENA seuraavista CLIA-hyväksytyssä molekyylidiagnostiikan testissä:
• Genominen muutos, joka johtaa PTEN-toiminnan menettämiseen, mukaan lukien a) koko tai osittainen geenideleetio, kehyssiirtymämutaatiot tai ei-sensemutaatiot. Missense-mutaatioita PTEN:ssä ei pidetä kelvollisina.
• Aiemmin karakterisoitu aktivoiva mutaatio missä tahansa reitin komponentissa, mukaan lukien: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Äskettäin tehdyn leikkauksen, sädehoidon tai kemoterapian haittavaikutusten ratkaiseminen asteeseen ≤1 ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (poikkeuksena hiustenlähtö tai neuropatia).
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus. Mitattavissa olevan sairauden määrittelee RECIST (versio 1.1). Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin kirjattava halkaisija). Jokaisen leesion on oltava ≥ 10 mm mitattuna TT-, MRI- tai paksuusmittauksella kliinisen tutkimuksen avulla; tai ≥ 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella mitattuna. Imusolmukkeiden on oltava ≥ 15 mm lyhyellä akselilla mitattuna TT:llä tai MRI:llä.
• Ei aktiivista infektiota, joka vaatii antibiootteja (poikkeuksena komplisoitumaton virtsatietulehdus).
• Kaikki muu aiempi pahanlaatuiseen kasvaimeen kohdistettu hoito, mukaan lukien immunologiset aineet ja sädehoito, on keskeytettävä vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
• Riittävä hematologinen tulos, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/10^9dl
• Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/10^9 dl
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
• Riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa:
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5x normaalin yläraja (ULN)
• ASAT ja ALAT ≤ 3,0 x ULN (ellei potilaalla ole Gilbertin syndrooma, jolloin ASAT ja ALAT ≤ 5,0 x ULN ovat sallittuja
• Albumiini ≥ 3,5 g/dl
• Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa:
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvion perusteella
• Kaikilta potilailta (tietystä diabeteksesta riippumatta) seulonnassa vaaditaan seuraavaa: Paastoverensokeri ≤ 135 mg/dl (7,49) mmol/L) ja HbA1c ≤7,0 %
• Hedelmällisessä iässä oleville potilaille on sovittava kahden tehokkaan ehkäisymenetelmän (esim. kirurginen sterilointi, luotettava estemenetelmä, ehkäisypillereitä tai ehkäisyhormoniimplantteja) käyttämisestä ja sen käytön jatkamisesta tutkimuksen ajan ja 30 päivää sen jälkeen. viimeinen LY3023414 annos.
• Potilaiden on oltava mukana genomiprofilointitutkimuksessa MSKCC IRB# 12-245 tai heidän on suostuttava siihen.
• Halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus tälle tutkimukselle.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on tunnettu samanaikaisesti aktivoiva RAS/RAF-mutaatio tai funktion menetys mutaatio tai NF1:n deleetio NF2:ssa, mikä johtaa MAP-kinaasireitin aktivaatioon. Potilaita ei tarvitse arvioida näiden muutosten varalta, jos niitä ei ole jo tehty.
• Diabetespotilaat, jotka tarvitsevat insuliinia tai useampaa kuin yhtä ei-insuliinista hypoglykemialääkettä.
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu mTOR-, AKT- tai PI3K-estäjillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-86, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, everolimuusi, temsirolimuusi ja ridaforolimuusi). Sellaisten aineiden osalta, joita ei ole luetteloitu, tutkimuksen PI tai Co-PI tekee päätöksen.
• Aiemmin sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
• New York Heart Associationin luokka II tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
• Potilaat, joiden QTcF-aika on > 450 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG) Huomautus: Jos ensimmäisessä EKG:ssä yli 450 ms, voidaan tilata 2 muuta EKG:tä samana päivänä, minkä jälkeen kelpoisuuden määrittämiseen voidaan käyttää keskiarvoa.
• Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsisi enteraalista imeytymistä.
• Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä
• Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien kirroosi ja nykyinen alkoholin väärinkäyttö.
• Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio. Potilaat, joilla on aiemmin parantunut hepatiitti B -infektio, ovat kelvollisia. Positiiviset testitulokset hepatiitti B -infektiosta, jotka ovat ratkaisseet infektion (määritelty positiivisena HB-pinnan vasta-aineelle (anti-HBs) ja polymeraasiketjureaktiotesti (PCR) on negatiivinen HBV DNA:lle), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos HCV-RNA-testi on negatiivinen.
• Tunnettu HIV-infektio.
• Nykyisen kroonisen kortikosteroidihoidon tarve (≥ 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava annos muita anti-inflammatorisia kortikosteroideja)
• Raskaus, imetys tai imetys
• Nykyinen vakava, hallitsematon systeeminen sairaus (esim. kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuoni-, keuhko- tai aineenvaihduntasairaus)
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen päivää 1 tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana.
• Tunnetut hoitamattomat tai aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet (etenevät tai vaativat antikonvulsantteja tai kortikosteroideja oireiden hallintaan). Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:
• Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen keskushermoston ulkopuolella
• Ei radiografisia todisteita pahenemisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen eikä näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
• Ei aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa
• Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille keskushermoston sairauden hoitona (antikonvulsantit vakaana annoksena ovat sallittuja)
• Leptomeningeaalisen taudin puuttuminen
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka tutkijan mielestä antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai joka voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai aiheuttaa potilas, jolla on suuri riski hoidon komplikaatioista.