Badanie LY3023414 w leczeniu nawracającego lub przetrwałego raka endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentki muszą mieć nawracającego lub przetrwałego raka endometrium. Do badania kwalifikują się pacjentki z następującymi histologicznymi typami komórek nabłonka: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak niezróżnicowany, gruczolakorak jasnokomórkowy, mieszany rak nabłonkowy, gruczolakorak nieokreślony inaczej (I.N.O.), gruczolakorak śluzowy, rak płaskonabłonkowy , raka z komórek przejściowych i raka mięsaka.
• Wiek ≥ 18 lat
• Pacjentki musiały wcześniej przejść co najmniej jeden, ale nie więcej niż cztery schematy chemioterapii w leczeniu raka endometrium (w tym chemioterapię neoadiuwantową i (lub) adjuwantową). Początkowe leczenie może obejmować chemioterapię, chemioterapię i radioterapię i/lub terapię konsolidującą/podtrzymującą. Chemioterapia podawana w połączeniu z pierwotną radioterapią jako czynnik uwrażliwiający na promieniowanie BĘDZIE liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapii.
• Nowotwory pacjentów muszą mieć znaną aktywację szlaku PI3K zdefiniowaną jako KTÓREŚ z poniższych kryteriów w zatwierdzonym przez CLIA teście diagnostyki molekularnej:
• Zmiana genomu prowadząca do utraty funkcji PTEN, w tym a) delecja całego lub części genu, mutacje z przesunięciem ramki odczytu lub mutacje nonsensowne. Mutacje zmiany sensu w PTEN nie będą uznawane za kwalifikujące.
• Wcześniej scharakteryzowana mutacja aktywująca w dowolnym składniku szlaku, w tym: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Ustąpienie skutków ubocznych niedawnej operacji, radioterapii lub chemioterapii do stopnia ≤1 przed pierwszym leczeniem w ramach badania (z wyjątkiem łysienia lub neuropatii).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę. Mierzalna choroba jest zdefiniowana przez RECIST (wersja 1.1). Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania). Każda zmiana musi mieć ≥ 10 mm, gdy jest mierzona za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub pomiaru suwmiarką podczas badania klinicznego; lub ≥ 20 mm mierzone na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Węzły chłonne muszą mieć ≥ 15 mm w osi krótkiej, gdy są mierzone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
• Brak czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanej infekcji dróg moczowych).
• Wszelkie inne wcześniejsze leczenie skierowane na nowotwór złośliwy, w tym środki immunologiczne i radioterapię, należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem.
• Odpowiednie parametry hematologiczne określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/10^9dL
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/10^9dL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Odpowiednia czynność wątroby określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem:
• Bilirubina całkowita ≤1,5x górna granica normy (ULN)
• AspAT i ALT ≤ 3,0x GGN (chyba że pacjent ma zespół Gilberta, w którym to przypadku AspAT i ALT ≤ 5,0x GGN jest dozwolone
• Albumina ≥ 3,5 g/dl
• Odpowiednia czynność nerek określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem:
• Kreatynina w surowicy ≤1,5x GGN LUB klirens kreatyniny ≥50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta
• W przypadku wszystkich pacjentów (niezależnie od rozpoznanej cukrzycy) podczas badania przesiewowego wymagane jest: stężenie glukozy we krwi na czczo ≤ 135 mg/dl (7,49 mmol/l) i HbA1c ≤7,0%
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda na stosowanie dwóch skutecznych form antykoncepcji (np. sterylizacja chirurgiczna, niezawodna metoda barierowa, pigułki antykoncepcyjne lub implanty hormonów antykoncepcyjnych) i kontynuowanie ich stosowania przez czas trwania badania i przez 30 dni po jego zakończeniu ostatnią dawkę LY3023414.
• Pacjenci muszą być zapisani lub wyrazić zgodę na towarzyszące badanie profilowania genomowego MSKCC IRB# 12-245.
• Gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody na to badanie.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze znaną współistniejącą mutacją aktywującą RAS/RAF lub utratą funkcji mutacji lub delecji w NF1 lub NF2 skutkującej aktywacją szlaku kinazy MAP. Pacjenci nie muszą być oceniani pod kątem tych zmian, jeśli nie zostały one już wykonane.
• Pacjenci z cukrzycą wymagający insuliny lub wymagający więcej niż jednego nieinsulinowego środka hipoglikemizującego.
• Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorem mTOR, AKT lub PI3K (w tym między innymi GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, ewerolimus, temsyrolimus i ridaforolimus). W przypadku agentów niewymienionych na liście, decyzję podejmie kierownik badania lub współwłaściciel.
• Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym leczeniem w ramach badania.
• Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej wg New York Heart Association.
• Pacjenci z odstępem QTcF >450 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) Uwaga: Jeśli >450 ms w pierwszym EKG, można zamówić 2 dodatkowe EKG tego samego dnia, a następnie średnią można wykorzystać do określenia kwalifikacji.
• Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe.
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek
• Klinicznie znacząca historia chorób wątroby, w tym marskość wątroby i obecne nadużywanie alkoholu.
• Aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z wcześniej wyleczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Obecność dodatnich wyników testu na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, u których zakażenie ustąpiło (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na przeciwciała powierzchniowe HB (anty-HBs) i reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemny na DNA HBV) kwalifikuje się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu na obecność RNA HCV jest ujemny.
• Znane zakażenie wirusem HIV.
• Konieczność aktualnej przewlekłej terapii kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innych kortykosteroidów przeciwzapalnych)
• Ciąża, laktacja lub karmienie piersią
• Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. istotna klinicznie choroba sercowo-naczyniowa, płucna lub metaboliczna)
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed Dniem 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie leczenia w ramach badania.
• Znane nieleczone lub aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (postępujące lub wymagające leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów w celu opanowania objawów). Pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:
• Obecność mierzalnej choroby poza OUN
• Brak dowodów radiologicznych na pogorszenie po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściową progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
• Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
• Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w leczeniu chorób OUN (dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce)
• Brak choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
• Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który w opinii badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub sprawić, że pacjent z grupy wysokiego ryzyka powikłań leczenia.