Studie LY3023414 pro léčbu recidivující nebo perzistující rakoviny endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít recidivující nebo perzistující karcinom endometria Pacienti s následujícími typy histologických epiteliálních buněk jsou způsobilí: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, adenokarcinom z jasných buněk, smíšený epiteliální karcinom, adenokarcinom jinak nespecifikovaný (N.O.S.), mucinózní karcinom mucinózního karcinomu , karcinom z přechodných buněk a karcinosarkom.
• Věk ≥ 18 let
• Pacientky musely mít alespoň jeden, ale ne více než čtyři předchozí chemoterapeutické režimy pro léčbu karcinomu endometria (včetně neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapie). Počáteční léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie.
• Nádory pacientů musí mít známou aktivaci dráhy PI3K definovanou jako BUĎ z následujícího v molekulárním diagnostickém testu schváleném CLIA:
• Genomová alterace vedoucí ke ztrátě funkce PTEN včetně a) úplné nebo částečné genové delece, mutací s posunem čtecího rámce nebo non-sense mutací. Missense mutace v PTEN nebudou považovány za kvalifikující.
• Dříve charakterizovaná aktivační mutace v jakékoli složce dráhy včetně: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Vymizení nežádoucích účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie na stupeň ≤1 před první léčbou ve studii (s výjimkou alopecie nebo neuropatie).
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění je definováno RECIST (verze 1.1). Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí být ≥ 10 mm při měření pomocí CT, MRI nebo měření posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo ≥ 20 mm při měření rentgenem hrudníku. Lymfatické uzliny musí být ≥ 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI.
• Žádná aktivní infekce vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest).
• Jakákoli jiná předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně imunologických látek a radioterapie, musí být přerušena alespoň 2 týdny před první léčbou ve studii.
• Adekvátní hematologie definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/10^9dL
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/10^9dL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Přiměřená funkce jater definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:
• Celkový bilirubin≤1,5x horní hranice normálu (ULN)
• AST a ALT ≤ 3,0x ULN (pokud pacient nemá Gilbertův syndrom, v takovém případě jsou AST a ALT ≤ 5,0x ULN povoleny
• Albumin ≥ 3,5 g/dl
• Přiměřená funkce ledvin definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:
• Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN NEBO clearance kreatininu ≥50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace
• U všech pacientů (bez ohledu na známý diabetes) je při screeningu vyžadováno následující: glykémie nalačno ≤ 135 mg/dl (7,49 mmol/l) a HbA1c ≤7,0 %
• U pacientek ve fertilním věku souhlas s používáním dvou účinných forem antikoncepce (např. chirurgickou sterilizací, spolehlivou bariérovou metodou, antikoncepčními pilulkami nebo antikoncepčními hormonálními implantáty) a pokračováním v jejím užívání po dobu trvání studie a 30 dní po jejím ukončení. poslední dávka LY3023414.
• Pacienti musí být zařazeni nebo souhlasit se souhlasem s doprovodnou studií genomického profilování MSKCC IRB# 12-245.
• Ochota podepsat písemný informovaný souhlas s touto studií.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou souběžnou aktivační mutací RAS/RAF nebo ztrátou funkční mutace nebo delecí v NF1 z NF2 vedoucí k aktivaci dráhy MAP kinázy. U pacientů se nevyžaduje, aby byly tyto změny hodnoceny, pokud již nebyly provedeny.
• Pacienti s diabetem vyžadující inzulín nebo vyžadující více než jedno neinzulínové hypoglykemické činidlo.
• Pacienti dříve léčení inhibitorem mTOR, AKT nebo PI3K (včetně, ale bez omezení, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, PX-866 D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, everolimus, temsirolimus a ridaforolimus). U látek, které nejsou uvedeny, rozhodne PI studie nebo Co-PI.
• Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před první léčbou ve studii.
• Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association.
• Pacienti s intervalem QTcF > 450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) Poznámka: Pokud je > 450 ms na prvním EKG, lze objednat 2 další EKG ve stejný den a poté lze ke stanovení způsobilosti použít průměr.
• Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí.
• Neschopnost nebo neochota polykat pilulky
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně cirhózy a současného zneužívání alkoholu.
• Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C. Vhodné jsou pacienti s dříve vyřešenou infekcí hepatitidy B. Přítomnost pozitivních výsledků testu na infekci hepatitidy B, kteří infekci vyléčili (definováno tím, že jsou pozitivní na povrchové protilátky HB (anti-HBs) a test polymerázové řetězové reakce (PCR) je negativní na HBV DNA). Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že je testování na HCV RNA negativní.
• Známá infekce HIV.
• Potřeba současné chronické léčby kortikosteroidy (≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka jiných protizánětlivých kortikosteroidů)
• Těhotenství, kojení nebo kojení
• Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní nebo metabolické onemocnění)
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
• Známé neléčené nebo aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (progredující nebo vyžadující antikonvulziva nebo kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria:
• Přítomnost měřitelného onemocnění mimo CNS
• Žádný radiografický důkaz zhoršení po dokončení terapie zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií
• Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
• Žádná trvalá potřeba dexametazonu jako terapie onemocnění CNS (antikonvulziva ve stabilní dávce jsou povolena)
• Absence leptomeningeálního onemocnění
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo způsobit pacient s vysokým rizikem komplikací léčby.