Estudio de LY3023414 para el tratamiento del cáncer de endometrio recurrente o persistente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma endometrial recurrente o persistente Los pacientes con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado (N.O.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas , carcinoma de células de transición y carcinosarcoma.
• Edad ≥ 18 años
• Las pacientes deben haber recibido al menos uno pero no más de cuatro regímenes quimioterapéuticos previos para el tratamiento del carcinoma endometrial (incluida la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante). El tratamiento inicial puede incluir quimioterapia, quimioterapia y radioterapia y/o terapia de consolidación/mantenimiento. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador SE CONTARÁ como un régimen de quimioterapia sistémica.
• Los tumores de los pacientes deben tener una activación conocida de la vía PI3K definida como CUALQUIERA de los siguientes en una prueba de diagnóstico molecular aprobada por CLIA:
• Alteración genómica que resulta en la pérdida de la función de PTEN que incluye a) eliminación total o parcial del gen, mutaciones de cambio de marco o mutaciones sin sentido. Las mutaciones sin sentido en PTEN no se considerarán elegibles.
• Una mutación activadora caracterizada previamente en cualquier componente de la vía, incluidos: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Resolución de los efectos adversos de cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes a Grado ≤1 antes del primer tratamiento del estudio (con la excepción de alopecia o neuropatía).
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible. La enfermedad medible está definida por RECIST (versión 1.1). La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión debe ser ≥ 10 mm cuando se mida por CT, MRI o medición de calibre por examen clínico; o ≥ 20 mm cuando se mide por radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben tener ≥ 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM.
• Sin infección activa que requiera antibióticos (a excepción de la infección del tracto urinario no complicada).
• Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluidos los agentes inmunológicos y la radioterapia, debe suspenderse al menos 2 semanas antes del primer tratamiento del estudio.
• Hematológico adecuado definido por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/10^9dL
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/10^9dL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Función hepática adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:
• Bilirrubina total≤1,5x el límite superior de la normalidad (LSN)
• AST y ALT ≤ 3,0x ULN (a menos que el paciente tenga el síndrome de Gilbert, en cuyo caso se permite AST y ALT ≤ 5,0x ULN)
• Albúmina ≥ 3,5 g/dL
• Función renal adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:
• Creatinina sérica≤1,5x ULN O aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault
• Para todos los pacientes (independientemente de la diabetes conocida) se requiere lo siguiente en la selección: Glucosa en sangre en ayunas ≤ 135 mg/dL (7,49 mmol/L) y HbA1c ≤7,0%
• Para pacientes en edad fértil, acuerdo para usar dos formas efectivas de anticoncepción (por ejemplo, esterilización quirúrgica, un método de barrera confiable, píldoras anticonceptivas o implantes de hormonas anticonceptivas) y continuar su uso durante la duración del estudio y durante 30 días después la última dosis LY3023414.
• Los pacientes deben haberse inscrito o estar de acuerdo en dar su consentimiento para el estudio complementario de perfil genómico MSKCC IRB# 12-245.
• Voluntad de firmar el consentimiento informado por escrito para este estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con mutación de RAS/RAF activadora concurrente conocida o mutación de pérdida de función o deleción en NF1 de NF2 que resulta en la activación de la vía MAP quinasa. No se requiere que los pacientes sean evaluados por estas alteraciones si aún no se han realizado.
• Pacientes con diabetes que requieren insulina o que requieren más de un agente hipoglucemiante no insulínico.
• Pacientes tratados previamente con un inhibidor de mTOR, AKT o PI3K (incluidos, entre otros, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, everolimus, temsirolimus y ridaforolimus). Para los agentes que no figuran en la lista, el PI o Co-PI del estudio tomará una determinación.
• Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association.
• Pacientes con un intervalo QTcF de >450 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección Nota: si es >450 mseg en el primer ECG, se pueden ordenar 2 ECG adicionales el mismo día y luego se puede usar el promedio para determinar la elegibilidad.
• Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que pudiera interferir con la absorción enteral.
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida cirrosis y abuso actual de alcohol.
• Infección activa por hepatitis B o hepatitis C. Los pacientes con infección por hepatitis B previamente resuelta son elegibles. La presencia de resultados positivos de la prueba para la infección por hepatitis B que hayan resuelto la infección (definida por ser positivo para el anticuerpo de superficie HB (anti-HBs) y el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativo para el ADN del VHB) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de ARN del VHC es negativa.
• Infección por VIH conocida.
• Necesidad de corticoterapia crónica actual (≥ 10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios)
• Embarazo, lactancia o amamantamiento
• Enfermedad sistémica grave no controlada actual (p. ej., enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa)
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o activas (que progresan o requieren anticonvulsivos o corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:
• Presencia de enfermedad medible fuera del SNC
• Sin evidencia radiográfica de empeoramiento al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
• Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
• Sin requerimiento continuo de dexametasona como terapia para la enfermedad del SNC (se permiten anticonvulsivos en una dosis estable)
• Ausencia de enfermedad leptomeníngea
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que la Paciente con alto riesgo de complicaciones del tratamiento.