Estudo de LY3023414 para o tratamento de câncer de endométrio recorrente ou persistente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma endometrial recorrente ou persistente Pacientes com os seguintes tipos histológicos de células epiteliais são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto, adenocarcinoma sem outra especificação (N.O.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas , carcinoma de células transicionais e carcinossarcoma.
• Idade ≥ 18 anos
• As pacientes devem ter feito pelo menos um, mas não mais do que quatro regimes quimioterápicos anteriores para tratamento de carcinoma endometrial (incluindo quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante). O tratamento inicial pode incluir quimioterapia, quimioterapia e radioterapia e/ou terapia de consolidação/manutenção. A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador SERÁ contada como um regime de quimioterapia sistêmica.
• Os tumores dos pacientes devem ter ativação conhecida da via PI3K definida como QUALQUER dos seguintes em um teste de diagnóstico molecular aprovado pela CLIA:
• Alteração genômica resultando em perda da função PTEN, incluindo a) deleção total ou parcial do gene, mutações de deslocamento de estrutura ou mutações sem sentido. As mutações missense no PTEN não serão consideradas qualificadas.
• Uma mutação ativadora previamente caracterizada em qualquer componente da via, incluindo: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Resolução de efeitos adversos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia para Grau ≤1 antes do primeiro tratamento do estudo (com exceção de alopecia ou neuropatia).
• Os pacientes devem ter doença mensurável. Doença mensurável é definida por RECIST (versão 1.1). Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Cada lesão deve ter ≥ 10 mm quando medida por TC, RM ou medida com paquímetro por exame clínico; ou ≥ 20 mm quando medido por radiografia de tórax. Os gânglios linfáticos devem ter ≥ 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM.
• Nenhuma infecção ativa requerendo antibióticos (com exceção de infecção não complicada do trato urinário).
• Qualquer outra terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo agentes imunológicos e radioterapia, deve ser descontinuada pelo menos 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo.
• Hematológico adequado definido pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/10^9dL
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/10^9dL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Função hepática adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo:
• Bilirrubina total≤1,5x o limite superior do normal (ULN)
• AST e ALT ≤ 3,0x LSN (a menos que o paciente tenha Síndrome de Gilbert, caso em que AST e ALT ≤ 5,0x LSN são permitidos
• Albumina ≥ 3,5 g/dL
• Função renal adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo:
• Creatinina sérica≤1,5x LSN OU depuração de creatinina ≥50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault
• Para todos os pacientes (independentemente do diabetes conhecido), é necessário o seguinte na triagem: Glicemia em jejum ≤ 135 mg/dL (7,49 mmol/L) e HbA1c ≤7,0%
• Para pacientes com potencial para engravidar, concordância em usar duas formas eficazes de contracepção (por exemplo, esterilização cirúrgica, um método de barreira confiável, pílulas anticoncepcionais ou implantes hormonais contraceptivos) e continuar seu uso durante o estudo e por 30 dias após a última dose de LY3023414.
• Os pacientes devem ter sido inscritos ou concordar em consentir com o estudo de perfil genômico MSKCC IRB# 12-245.
• Vontade de assinar o consentimento informado por escrito para este estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com mutação RAS/RAF ativadora concomitante conhecida ou mutação com perda de função ou deleção em NF1 ou NF2, resultando em ativação da via MAP quinase. Os pacientes não precisam ser avaliados para essas alterações, se ainda não o fizeram.
• Pacientes com diabetes que necessitam de insulina ou que requerem mais de um agente hipoglicemiante não insulínico.
• Pacientes previamente tratados com um inibidor de mTOR, AKT ou PI3K (incluindo, entre outros, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, everolimus, temsirolimus e ridaforolimus). Para agentes não listados, o PI do estudo ou Co-PI fará uma determinação.
• História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo.
• Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou maior da New York Heart Association.
• Pacientes com intervalo QTcF de >450 mseg no eletrocardiograma (ECG) de triagem Nota: Se >450 mseg no primeiro ECG, 2 ECGs adicionais podem ser solicitados no mesmo dia e, em seguida, a média pode ser usada para determinar a elegibilidade.
• História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral.
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo cirrose e abuso atual de álcool.
• Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C. Pacientes com infecção por hepatite B previamente resolvida são elegíveis. A presença de resultados de teste positivos para infecção por hepatite B que tenham resolvido a infecção (definida por ser positivo para anticorpo de superfície HB (anti-HBs) e ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) é negativo para DNA de HBV) são elegíveis. Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se o teste de RNA de HCV for negativo.
• Infecção por HIV conhecida.
• Necessidade de corticoterapia crônica atual (≥ 10 mg de prednisona por dia ou dose equivalente de outros corticosteróides anti-inflamatórios)
• Gravidez, lactação ou amamentação
• Doença sistêmica grave e descontrolada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa)
• Procedimento cirúrgico de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo.
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas conhecidas (progredindo ou requerendo anticonvulsivantes ou corticosteroides para controle sintomático). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:
• Presença de doença mensurável fora do SNC
• Nenhuma evidência radiográfica de piora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
• Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
• Nenhuma necessidade contínua de dexametasona como terapia para doença do SNC (anticonvulsivantes em dose estável são permitidos)
• Ausência de doença leptomeníngea
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar a paciente com alto risco de complicações do tratamento.