Studie van LY3023414 voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende endometriumkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten recidiverend of aanhoudend endometriumcarcinoom hebben Patiënten met de volgende histologische epitheelceltypen komen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, clear cell adenocarcinoom, gemengd epitheelcarcinoom, adenocarcinoom niet anders gespecificeerd (N.O.S.), slijmvliesadenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom , overgangscelcarcinoom en carcinosarcoom.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Patiënten moeten ten minste één maar niet meer dan vier eerdere chemotherapeutische regimes hebben gehad voor de behandeling van endometriumcarcinoom (inclusief neo-adjuvante en/of adjuvante chemotherapie). De initiële behandeling kan bestaan ​​uit chemotherapie, chemotherapie en bestralingstherapie en/of consolidatie-/onderhoudstherapie. Chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator ZAL worden geteld als een systemisch chemotherapieregime.
• Tumoren van patiënten moeten bekende activering van de PI3K-route hebben, gedefinieerd als EEN van de volgende op een CLIA-goedgekeurde moleculaire diagnostische test:
• Genomische wijziging resulterend in verlies van PTEN-functie, waaronder a) volledige of gedeeltelijke gendeletie, frame shift-mutaties of non-sense-mutaties. Missense-mutaties in PTEN worden niet als kwalificerend beschouwd.
• Een eerder gekarakteriseerde activerende mutatie in elk onderdeel van de route, waaronder: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Verdwijning van bijwerkingen van recente chirurgie, radiotherapie of chemotherapie tot graad ≤1 voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (met uitzondering van alopecia of neuropathie).
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd door RECIST (versie 1.1). Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter). Elke laesie moet ≥ 10 mm zijn wanneer gemeten door middel van CT, MRI of schuifmaatmeting door klinisch onderzoek; of ≥ 20 mm gemeten met een thoraxfoto. Lymfeklieren moeten ≥ 15 mm in de korte as zijn bij meting met CT of MRI.
• Geen actieve infectie waarvoor antibiotica nodig zijn (met uitzondering van een ongecompliceerde urineweginfectie).
• Elke andere eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, inclusief immunologische middelen en radiotherapie, moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling worden stopgezet.
• Adequaat hematologisch gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/10^9dL
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/10^9dL
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Adequate leverfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:
• Totaal bilirubine≤1,5x de bovengrens van normaal (ULN)
• ASAT en ALAT ≤ 3,0x ULN (tenzij de patiënt het syndroom van Gilbert heeft, in welk geval ASAT en ALAT ≤ 5,0x ULN zijn toegestaan
• Albumine ≥ 3,5 g/dL
• Adequate nierfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:
• Serumcreatinine≤1,5x ULN OF creatinineklaring ≥50 ml/min op basis van de schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid van Cockcroft-Gault
• Voor alle patiënten (ongeacht bekende diabetes) is het volgende vereist bij de screening: Nuchtere bloedglucose ≤ 135 mg/dL (7,49 mmol/L) en HbA1c ≤7,0%
• Voor patiënten in de vruchtbare leeftijd, toestemming om twee effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (bijv. chirurgische sterilisatie, een betrouwbare barrièremethode, anticonceptiepil of anticonceptiehormoonimplantaten) en om het gebruik ervan voort te zetten voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen daarna de laatste dosis LY3023414.
• Patiënten moeten zijn ingeschreven, of ermee instemmen om in te stemmen met de begeleidende genomische profileringsstudie MSKCC IRB# 12-245.
• Bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming voor dit onderzoek te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met bekende gelijktijdige activerende RAS/RAF-mutatie of functieverliesmutatie of -deletie in NF1 of NF2 resulterend in activering van de MAP-kinaseroute. Patiënten hoeven niet te worden beoordeeld op deze veranderingen als ze nog niet zijn uitgevoerd.
• Patiënten met diabetes die insuline nodig hebben of die meer dan één niet-insuline hypoglykemiemiddel nodig hebben.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-, AKT- of PI3K-remmer (inclusief maar niet beperkt tot GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, everolimus, temsirolimus en ridaforolimus). Voor agentia die niet in de lijst staan, zal de Studie PI of Co-PI een beslissing nemen.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
• New York Heart Association Klasse II of groter congestief hartfalen.
• Patiënten met een QTcF-interval van >450 msec op screening-elektrocardiogram (ECG) Opmerking: Als >450 msec op het eerste ECG, kunnen 2 extra ECG's op dezelfde dag worden besteld en dan kan het gemiddelde worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren.
• Onvermogen of onwil om pillen te slikken
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder cirrose en actueel alcoholmisbruik.
• Actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een eerder verdwenen hepatitis B-infectie komen in aanmerking. Aanwezigheid van positieve testresultaten voor hepatitis B-infectie die de infectie hebben opgelost (gedefinieerd door positief te zijn voor HB-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs) en polymerasekettingreactie (PCR) -test is negatief voor HBV-DNA) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de test op HCV-RNA negatief is.
• Bekende hiv-infectie.
• Behoefte aan huidige chronische corticosteroïdtherapie (≥ 10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van andere ontstekingsremmende corticosteroïden)
• Zwangerschap, borstvoeding of borstvoeding
• Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch significante cardiovasculaire, long- of metabole ziekte)
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
• Bekende onbehandelde of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (voortschrijdende of vereisende anticonvulsiva of corticosteroïden voor symptomatische controle). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:
• Aanwezigheid van meetbare ziekte buiten het CZS
• Geen radiografisch bewijs van verslechtering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografisch onderzoek
• Geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
• Geen voortdurende behoefte aan dexamethason als therapie voor CZS-ziekte (anticonvulsiva in een stabiele dosis zijn toegestaan)
• Afwezigheid van leptomeningeale ziekte
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties.