Étude du LY3023414 pour le traitement du cancer de l'endomètre récurrent ou persistant

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un carcinome de l'endomètre récurrent ou persistant Les patientes présentant les types de cellules épithéliales histologiques suivantes sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome indifférencié, adénocarcinome à cellules claires, carcinome épithélial mixte, adénocarcinome non spécifié (N.O.S.), adénocarcinome mucineux, carcinome épidermoïde , le carcinome à cellules transitionnelles et le carcinosarcome.
• Âge ≥ 18 ans
• Les patients doivent avoir eu au moins un mais pas plus de quatre schémas chimiothérapeutiques antérieurs pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre (y compris la chimiothérapie néo-adjuvante et/ou adjuvante). Le traitement initial peut comprendre une chimiothérapie, une chimiothérapie et une radiothérapie et/ou une thérapie de consolidation/d'entretien. La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant SERA comptée comme un régime de chimiothérapie systémique.
• Les tumeurs des patients doivent avoir une activation connue de la voie PI3K définie comme l'UN ou l'autre des éléments suivants sur un test de diagnostic moléculaire approuvé par la CLIA :
• Altération génomique entraînant une perte de la fonction PTEN, y compris a) une suppression totale ou partielle du gène, des mutations par décalage de cadre ou des mutations non-sens. Les mutations faux-sens dans PTEN ne seront pas considérées comme qualifiantes.
• Une mutation activatrice précédemment caractérisée dans n'importe quel composant de la voie, y compris : PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Résolution des effets indésirables d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie récente à un grade ≤ 1 avant le premier traitement à l'étude (à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable. La maladie mesurable est définie par RECIST (version 1.1). Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer). Chaque lésion doit être ≥ 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie, IRM ou mesure au pied à coulisse par examen clinique ; ou ≥ 20 mm lorsque mesuré par radiographie pulmonaire. Les ganglions lymphatiques doivent mesurer ≥ 15 mm dans le petit axe lorsqu'ils sont mesurés par TDM ou IRM.
• Pas d'infection active nécessitant une antibiothérapie (à l'exception des infections urinaires non compliquées).
• Tout autre traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris les agents immunologiques et la radiothérapie, doit être interrompu au moins 2 semaines avant le premier traitement à l'étude.
• Hématologie adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/10^9dL
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/10^9dL
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Fonction hépatique adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude :
• Bilirubine totale≤1.5x la limite supérieure de la normale (LSN)
• AST et ALT ≤ 3,0x LSN (sauf si le patient est atteint du syndrome de Gilbert, auquel cas AST et ALT ≤ 5,0x LSN sont autorisés
• Albumine ≥ 3,5 g/dL
• Fonction rénale adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude :
• Créatinine sérique≤1.5x LSN OU clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault
• Pour tous les patients (indépendamment du diabète connu), les éléments suivants sont requis lors du dépistage : Glycémie à jeun ≤ 135 mg/dL (7,49 mmol/L) et HbA1c ≤ 7,0 %
• Pour les patientes en âge de procréer, accord pour utiliser deux formes efficaces de contraception (par exemple, la stérilisation chirurgicale, une méthode de barrière fiable, les pilules contraceptives ou les implants hormonaux contraceptifs) et pour continuer son utilisation pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose de LY3023414.
• Les patients doivent avoir été inscrits ou accepter de consentir à l'étude de profilage génomique compagnon MSKCC IRB # 12-245.
• Volonté de signer un consentement éclairé écrit à cette étude.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une mutation activatrice simultanée connue de RAS/RAF ou une mutation de perte de fonction ou une délétion dans NF1 ou NF2 entraînant l'activation de la voie MAP kinase. Les patients ne sont pas tenus d'être évalués pour ces modifications si elles ne sont pas déjà effectuées.
• Patients diabétiques nécessitant de l'insuline ou nécessitant plus d'un agent hypoglycémiant non insulinique.
• Patients précédemment traités avec un inhibiteur de mTOR, AKT ou PI3K (y compris, mais sans s'y limiter, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, évérolimus, temsirolimus et ridaforolimus). Pour les agents non répertoriés, le PI ou le Co-PI de l'étude prendra une décision.
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association.
• Patients avec un intervalle QTcF > 450 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage
• Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale.
• Incapacité ou refus d'avaler des pilules
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris la cirrhose et l'abus d'alcool actuel.
• Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C. Les patients atteints d'hépatite B déjà résolue sont éligibles. La présence de résultats de test positifs pour l'hépatite B qui ont résolu l'infection (définie comme étant positif pour l'anticorps de surface HB (anti-HBs) et le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négatif pour l'ADN du VHB) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test de dépistage de l'ARN du VHC est négatif.
• Infection à VIH connue.
• Nécessité d'une corticothérapie chronique en cours (≥ 10 mg de prednisone par jour ou une dose équivalente d'autres corticoïdes anti-inflammatoires)
• Grossesse, allaitement ou allaitement
• Maladie systémique actuelle grave et non contrôlée (par exemple, maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou métabolique cliniquement significative)
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
• Métastases connues non traitées ou actives du système nerveux central (SNC) (progressant ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes). Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :
• Présence d'une maladie mesurable en dehors du SNC
• Aucune preuve radiographique d'aggravation à la fin du traitement dirigé vers le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé vers le SNC et l'étude radiographique de dépistage
• Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
• Aucune exigence continue pour la dexaméthasone comme traitement des maladies du SNC (les anticonvulsivants à dose stable sont autorisés)
• Absence de maladie leptoméningée
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre la patient à haut risque de complications thérapeutiques.