Studie zu LY3023414 zur Behandlung von rezidivierendem oder persistierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Patientinnen müssen rezidivierendes oder persistierendes Endometriumkarzinom haben Patientinnen mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen sind geeignet: endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom, Adenokarzinom nicht anders spezifiziert (N.O.S.), muzinöses Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom , Übergangszellkarzinom und Karzinosarkom.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Die Patientinnen müssen mindestens eine, aber nicht mehr als vier vorangegangene Chemotherapien zur Behandlung des Endometriumkarzinoms (einschließlich neoadjuvanter und/oder adjuvanter Chemotherapie) erhalten haben. Die Erstbehandlung kann Chemotherapie, Chemotherapie und Strahlentherapie und/oder Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfassen. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, WIRD als systemische Chemotherapie gezählt.
• Die Tumore des Patienten müssen eine bekannte Aktivierung des PI3K-Signalwegs aufweisen, die als ENTWEDERS der Folgenden in einem CLIA-zugelassenen Molekulardiagnostiktest definiert ist:
• Genomische Veränderung, die zum Verlust der PTEN-Funktion führt, einschließlich a) ganzer oder teilweiser Gendeletion, Frame-Shift-Mutationen oder Nonsense-Mutationen. Missense-Mutationen in PTEN gelten nicht als qualifizierend.
• Eine zuvor charakterisierte aktivierende Mutation in einer beliebigen Komponente des Signalwegs, einschließlich: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Abklingen der Nebenwirkungen einer kürzlich durchgeführten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie auf Grad ≤ 1 vor der ersten Studienbehandlung (mit Ausnahme von Alopezie oder Neuropathie).
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben. Messbare Krankheit wird durch RECIST (Version 1.1) definiert. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss ≥ 10 mm groß sein, gemessen durch CT, MRT oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder ≥ 20 mm gemessen durch Thoraxröntgen. Lymphknoten müssen ≥ 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden.
• Keine aktive Infektion, die Antibiotika erfordert (mit Ausnahme von unkomplizierten Harnwegsinfektionen).
• Jede andere frühere Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich immunologischer Wirkstoffe und Strahlentherapie, muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung abgesetzt werden.
• Angemessene hämatologische Werte, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/10^9dL
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/10^9dL
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Angemessene Leberfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5x die obere Grenze des Normalen (ULN)
• AST und ALT ≤ 3,0 x ULN (es sei denn, der Patient hat das Gilbert-Syndrom, in diesem Fall sind AST und ALT ≤ 5,0 x ULN zulässig
• Albumin ≥ 3,5 g/dl
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5x ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault
• Für alle Patienten (unabhängig vom bekannten Diabetes) ist beim Screening Folgendes erforderlich: Nüchtern-Blutzucker ≤ 135 mg/dL (7.49 mmol/l) und HbA1c ≤7,0 %
• Zustimmung für Patienten im gebärfähigen Alter, zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden (z. B. chirurgische Sterilisation, eine zuverlässige Barrieremethode, Antibabypillen oder kontrazeptive Hormonimplantate) und deren Anwendung für die Dauer der Studie und für 30 Tage danach fortzusetzen die letzte Dosis LY3023414.
• Die Patienten müssen in die begleitende Genomprofilierungsstudie MSKCC IRB# 12-245 aufgenommen worden sein oder deren Zustimmung zustimmen.
• Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung zu dieser Studie.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannter gleichzeitiger aktivierender RAS/RAF-Mutation oder Funktionsverlust-Mutation oder -Deletion in NF1 von NF2, die zu einer Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs führt. Patienten müssen nicht auf diese Veränderungen untersucht werden, wenn sie nicht bereits durchgeführt wurden.
• Patienten mit Diabetes, die Insulin benötigen oder mehr als ein Nicht-Insulin-Hypoglykämiemittel benötigen.
• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-, AKT- oder PI3K-Inhibitor behandelt wurden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, Everolimus, Temsirolimus und Ridaforolimus). Für nicht aufgeführte Agenten trifft der Studien-PI oder Co-PI eine Entscheidung.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.
• New York Heart Association Klasse II oder höher kongestive Herzinsuffizienz.
• Patienten mit einem QTcF-Intervall von > 450 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) Hinweis: Wenn das erste EKG > 450 ms beträgt, können 2 weitere EKGs am selben Tag bestellt werden, und dann kann der Durchschnitt zur Bestimmung der Eignung verwendet werden.
• Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
• Klinisch signifikante Vorgeschichte von Lebererkrankungen, einschließlich Zirrhose und aktuellem Alkoholmissbrauch.
• Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit zuvor abgeklungener Hepatitis-B-Infektion sind förderfähig. Das Vorliegen positiver Testergebnisse für eine Hepatitis-B-Infektion, bei denen die Infektion abgeklungen ist (definiert als positiv für HB-Oberflächenantikörper (Anti-HBs) und Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Assay ist negativ für HBV-DNA), sind förderfähig. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn der Test auf HCV-RNA negativ ist.
• Bekannte HIV-Infektion.
• Notwendigkeit einer aktuellen chronischen Kortikosteroidtherapie (≥ 10 mg Prednison pro Tag oder eine äquivalente Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide)
• Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit
• Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder metabolische Erkrankung)
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
• Bekannte unbehandelte oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (die fortschreiten oder Antikonvulsiva oder Kortikosteroide zur symptomatischen Kontrolle erfordern). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:
• Vorhandensein einer messbaren Erkrankung außerhalb des ZNS
• Kein röntgenologischer Nachweis einer Verschlechterung nach Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
• Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
• Keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason als Therapie für ZNS-Erkrankungen (Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt)
• Fehlen einer leptomeningealen Erkrankung
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder beeinträchtigen können Patienten mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen.