Studie av LY3023414 för behandling av återkommande eller ihållande endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha återkommande eller ihållande endometriekarcinom. Patienter med följande histologiska epitelcellstyper är berättigade: endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelialt karcinom, adenokarcinom.S, ej specificerat adenokarcinom.S, mucinom, adenokarcinom. övergångscellkarcinom och karcinosarkom.
• Ålder ≥ 18 år
• Patienter måste ha haft minst en men högst fyra tidigare kemoterapeutiska kurer för behandling av endometriekarcinom (inklusive neo-adjuvant och/eller adjuvant kemoterapi). Initial behandling kan innefatta kemoterapi, kemoterapi och strålbehandling och/eller konsoliderings-/underhållsterapi. Kemoterapi administrerad i samband med primär strålning som radiosensibilisator KOMMER att räknas som en systemisk kemoterapiregim.
• Patienttumörer måste ha känd PI3K-vägaktivering definierad som NÅGON av följande på ett CLIA-godkänt molekylärdiagnostiktest:
• Genomisk förändring som resulterar i förlust av PTEN-funktion inklusive a) hel eller partiell gendeletion, ramskiftmutationer eller icke-sensemutationer. Missense-mutationer i PTEN kommer inte att anses vara kvalificerade.
• En tidigare karakteriserad aktiverande mutation i valfri komponent i vägen inklusive: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Upplösning av biverkningar av nyligen genomförd operation, strålbehandling eller kemoterapi till grad ≤1 före den första studiebehandlingen (med undantag för alopeci eller neuropati).
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom. Mätbar sjukdom definieras av RECIST (version 1.1). Mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras). Varje lesion måste vara ≥ 10 mm när den mäts med CT, MRI eller tjockleksmätning genom klinisk undersökning; eller ≥ 20 mm mätt med lungröntgen. Lymfkörtlar måste vara ≥ 15 mm i kortaxel när de mäts med CT eller MRI.
• Ingen aktiv infektion som kräver antibiotika (med undantag för okomplicerad urinvägsinfektion).
• All annan tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive immunologiska medel och strålbehandling, måste avbrytas minst 2 veckor före den första studiebehandlingen.
• Adekvat hematologisk definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före den första studiebehandlingen:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/10^9dL
• Trombocytantal ≥ 100 000/10^9dL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Adekvat leverfunktion definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före första studiebehandlingen:
• Totalt bilirubin≤1,5x den övre normalgränsen (ULN)
• ASAT och ALAT ≤ 3,0x ULN (såvida inte patienten har Gilberts syndrom, i vilket fall AST och ALAT ≤ 5,0x ULN är tillåtna
• Albumin ≥ 3,5 g/dL
• Adekvat njurfunktion definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före den första studiebehandlingen:
• Serumkreatinin≤1,5x ULN ELLER kreatininclearance ≥50 ml/min på basis av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsuppskattning
• För alla patienter (oavsett känd diabetes) krävs följande vid screening: Fastande blodsocker ≤ 135 mg/dL (7,49 mmol/L) och HbA1c ≤7,0 %
• För fertila patienter, överenskommelse om att använda två effektiva former av preventivmedel (t.ex. kirurgisk sterilisering, en pålitlig barriärmetod, p-piller eller preventivhormonimplantat) och att fortsätta använda det under studiens varaktighet och i 30 dagar efter den sista dosen LY3023414.
• Patienter måste ha varit inskrivna eller samtycka till den kompletterande genomiska profileringsstudien MSKCC IRB# 12-245.
• Villighet att underteckna skriftligt informerat samtycke till denna studie.

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd samtidig aktiverande RAS/RAF-mutation eller funktionsbortfall mutation eller deletion i NF1 av NF2 vilket resulterar i MAP-kinasvägaktivering. Patienter behöver inte utvärderas för dessa förändringar om de inte redan har utförts.
• Patienter med diabetes som kräver insulin eller som behöver mer än ett icke-insulin hypoglykemimedel.
• Patienter som tidigare behandlats med en mTOR-, AKT- eller PI3K-hämmare (inklusive men inte begränsat till GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL-1866, PX166, PX166, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, everolimus, temsirolimus och ridaforolimus). För agenter som inte är listade kommer studiens PI eller Co-PI att göra ett beslut.
• Anamnes med hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före första studiebehandlingen.
• New York Heart Association klass II eller högre hjärtsvikt.
• Patienter med ett QTcF-intervall på >450 ms på screening-elektrokardiogram (EKG) Obs: Om >450 ms på det första EKG:n kan ytterligare 2 EKG beställas samma dag och sedan kan medelvärdet användas för att bestämma lämplighet.
• Anamnes med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption.
• Oförmåga eller ovilja att svälja piller
• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive skrumplever och aktuellt alkoholmissbruk.
• Aktiv hepatit B eller hepatit C infektion. Patienter med tidigare löst hepatit B-infektion är berättigade. Förekomst av positiva testresultat för hepatit B-infektion som har löst infektionen (definierad genom att vara positiva för HB-ytantikroppar (anti-HBs) och polymeraskedjereaktion (PCR)-analysen är negativ för HBV-DNA) är berättigade. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är endast berättigade om testning för HCV-RNA är negativ.
• Känd HIV-infektion.
• Behov av aktuell kronisk kortikosteroidbehandling (≥ 10 mg prednison per dag eller motsvarande dos av andra antiinflammatoriska kortikosteroider)
• Graviditet, amning eller amning
• Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. kliniskt signifikant kardiovaskulär, lungsjukdom eller metabolisk sjukdom)
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1 eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingen.
• Kända obehandlade eller aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (framskrider eller kräver antikonvulsiva medel eller kortikosteroider för symtomatisk kontroll). Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:
• Förekomst av mätbar sjukdom utanför CNS
• Inga radiografiska tecken på försämring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
• Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
• Inget pågående krav på dexametason som behandling för CNS-sjukdom (antikonvulsiva medel i en stabil dos är tillåtna)
• Frånvaro av leptomeningeal sjukdom
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.
• Varje annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniskt laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patient med hög risk för behandlingskomplikationer.