Undersøgelse af LY3023414 til behandling af tilbagevendende eller vedvarende endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have tilbagevendende eller vedvarende endometriecarcinom. Patienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalificerede: endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelkarcinom, adenokarcinom.S., ikke andet specificeret adenokarcinom.S, mucinom. , overgangscellecarcinom og carcinosarkom.
• Alder ≥ 18 år
• Patienter skal have haft mindst én, men ikke mere end fire tidligere kemoterapeutiske regimer til behandling af endometriekarcinom (inklusive neo-adjuverende og/eller adjuverende kemoterapi). Den indledende behandling kan omfatte kemoterapi, kemoterapi og strålebehandling og/eller konsoliderings-/vedligeholdelsesterapi. Kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kemoterapiregime.
• Patienttumorer skal have kendt PI3K-pathway-aktivering defineret som ENHVER af følgende på en CLIA-godkendt molekylær diagnostisk test:
• Genomisk ændring, der resulterer i tab af PTEN-funktion, herunder a) hel eller delvis gendeletion, rammeskiftmutationer eller non-sense-mutationer. Missense-mutationer i PTEN vil ikke blive betragtet som kvalificerende.
• En tidligere karakteriseret aktiverende mutation i enhver komponent af pathwayen, herunder: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Resolution af uønskede virkninger af nylig kirurgi, strålebehandling eller kemoterapi til grad ≤1 før første undersøgelsesbehandling (med undtagelse af alopeci eller neuropati).
• Patienter skal have målbar sygdom. Målbar sygdom er defineret af RECIST (version 1.1). Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres). Hver læsion skal være ≥ 10 mm, når den måles ved CT-, MR- eller kalibermåling ved klinisk undersøgelse; eller ≥ 20 mm målt ved røntgen af ​​thorax. Lymfeknuder skal være ≥ 15 mm i kort akse, når de måles med CT eller MR.
• Ingen aktiv infektion, der kræver antibiotika (med undtagelse af ukompliceret urinvejsinfektion).
• Enhver anden tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive immunologiske midler og strålebehandling, skal seponeres mindst 2 uger før første undersøgelsesbehandling.
• Tilstrækkelig hæmatologisk defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før første undersøgelsesbehandling:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/10^9dL
• Blodpladeantal ≥ 100.000/10^9dL
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Tilstrækkelig leverfunktion defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før første undersøgelsesbehandling:
• Total bilirubin≤1,5x den øvre normalgrænse (ULN)
• ASAT og ALAT ≤ 3,0x ULN (medmindre patienten har Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde AST og ALT ≤ 5,0x ULN er tilladt
• Albumin ≥ 3,5 g/dL
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før første undersøgelsesbehandling:
• Serum kreatinin≤1,5x ULN ELLER kreatininclearance ≥50 ml/min på basis af Cockcroft-Gault glomerulære filtrationshastighedestimering
• For alle patienter (uanset kendt diabetes) kræves følgende ved screening: Fastende blodsukker ≤ 135 mg/dL (7,49 mmol/L) og HbA1c ≤7,0 %
• For patienter i den fødedygtige alder, aftale om at bruge to effektive former for prævention (f.eks. kirurgisk sterilisering, en pålidelig barrieremetode, p-piller eller svangerskabsforebyggende hormonimplantater) og at fortsætte brugen heraf i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter. den sidste LY3023414 dosis.
• Patienter skal have været tilmeldt eller acceptere at give samtykke til den ledsagende genomiske profileringsundersøgelse MSKCC IRB# 12-245.
• Vilje til at underskrive skriftligt informeret samtykke til denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt samtidig aktiverende RAS/RAF mutation eller funktionstab mutation eller deletion i NF1 af NF2, hvilket resulterer i MAP kinase pathway aktivering. Patienter skal ikke evalueres for disse ændringer, hvis de ikke allerede er udført.
• Patienter med diabetes, der kræver insulin eller kræver mere end ét ikke-insulin hypoglykæmimiddel.
• Patienter, der tidligere er behandlet med en mTOR-, AKT- eller PI3K-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL-1866, PSFX166, PSFX166, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, everolimus, temsirolimus og ridaforolimus). For agenter, der ikke er anført, vil undersøgelses-PI eller Co-PI træffe en afgørelse.
• Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før første undersøgelsesbehandling.
• New York Heart Association klasse II eller større kongestiv hjertesvigt.
• Patienter med et QTcF-interval på >450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) Bemærk: Hvis >450 msek på det første EKG, kan 2 yderligere EKG'er bestilles samme dag, og derefter kan gennemsnittet bruges til at bestemme egnethed.
• Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption.
• Manglende evne eller vilje til at sluge piller
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder skrumpelever og aktuelt alkoholmisbrug.
• Aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion. Patienter med tidligere løst hepatitis B-infektion er kvalificerede. Tilstedeværelse af positive testresultater for hepatitis B-infektion, som har løst infektionen (defineret ved at være positive for HB-overfladeantistof (anti-HB'er) og polymerasekædereaktion (PCR) assay er negativ for HBV-DNA), er berettiget. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis testning for HCV-RNA er negativ.
• Kendt HIV-infektion.
• Behov for aktuel kronisk kortikosteroidbehandling (≥ 10 mg prednison om dagen eller en tilsvarende dosis af andre antiinflammatoriske kortikosteroider)
• Graviditet, amning eller amning
• Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolisk sygdom)
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 eller forventning om behovet for større operation under studiebehandlingsforløbet.
• Kendte ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (fremskridt eller kræver antikonvulsiva eller kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:
• Tilstedeværelse af målbar sygdom uden for CNS
• Ingen radiografisk tegn på forværring efter afslutningen af ​​CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-rettet terapi og screening-radiografisk undersøgelse
• Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
• Intet løbende krav om dexamethason som behandling for CNS-sygdom (antikonvulsiva i en stabil dosis er tilladt)
• Fravær af leptomeningeal sygdom
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der efter investigators mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patient med høj risiko for behandlingskomplikationer.