Studio di LY3023414 per il trattamento del carcinoma endometriale ricorrente o persistente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma endometriale ricorrente o persistente Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi istologici di cellule epiteliali: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, adenocarcinoma non altrimenti specificato (N.A.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma a cellule squamose , carcinoma a cellule transizionali e carcinosarcoma.
• Età ≥ 18 anni
• Le pazienti devono aver ricevuto almeno uno ma non più di quattro regimi chemioterapici precedenti per la gestione del carcinoma dell'endometrio (compresa la chemioterapia neo-adiuvante e/o adiuvante). Il trattamento iniziale può includere chemioterapia, chemioterapia e radioterapia e/o terapia di consolidamento/mantenimento. La chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico.
• I tumori dei pazienti devono avere un'attivazione nota della via PI3K definita come uno dei seguenti su un test diagnostico molecolare approvato dalla CLIA:
• Alterazione genomica con conseguente perdita della funzione PTEN inclusa a) delezione genica totale o parziale, mutazioni frame shift o mutazioni senza senso. Le mutazioni missenso in PTEN non saranno considerate qualificanti.
• Una mutazione attivante precedentemente caratterizzata in qualsiasi componente del percorso, inclusi: PIK3CA, AKT1, PIK3R1, PIK3R2, mTOR
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Risoluzione degli effetti avversi della recente chirurgia, radioterapia o chemioterapia al grado ≤1 prima del primo trattamento in studio (ad eccezione di alopecia o neuropatia).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita da RECIST (versione 1.1). La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Ciascuna lesione deve essere ≥ 10 mm se misurata mediante TC, RM o calibro mediante esame clinico; o ≥ 20 mm se misurato mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere ≥ 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM.
• Nessuna infezione attiva che richieda antibiotici (ad eccezione dell'infezione del tratto urinario non complicata).
• Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, inclusi agenti immunologici e radioterapia, deve essere interrotta almeno 2 settimane prima del primo trattamento in studio.
• Ematologico adeguato definito dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/10^9dL
• Conta piastrinica ≥ 100.000/10^9dL
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Funzionalità epatica adeguata definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:
• Bilirubina totale≤1,5x il limite superiore della norma (ULN)
• AST e ALT ≤ 3,0x ULN (a meno che il paziente non abbia la sindrome di Gilbert, nel qual caso è consentito AST e ALT ≤ 5,0x ULN
• Albumina ≥ 3,5 g/dL
• Adeguata funzionalità renale definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:
• Creatinina sierica ≤1,5x ULN O clearance della creatinina ≥50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault
• Per tutti i pazienti (indipendentemente dal diabete noto) allo screening è richiesto quanto segue: Glicemia a digiuno ≤ 135 mg/dL (7,49 mmol/L) e HbA1c ≤7,0%
• Per i pazienti in età fertile, accordo per l'uso di due forme efficaci di contraccezione (ad es. Sterilizzazione chirurgica, un metodo di barriera affidabile, pillole anticoncezionali o impianti ormonali contraccettivi) e per continuare il suo uso per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di LY3023414.
• I pazienti devono essere stati arruolati o accettare di acconsentire allo studio di profilazione genomica complementare MSKCC IRB# 12-245.
• Disponibilità a firmare il consenso informato scritto a questo studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con mutazione attivante concomitante nota di RAS/RAF o mutazione con perdita di funzione o delezione in NF1 di NF2 con conseguente attivazione della via della MAP chinasi. I pazienti non devono essere valutati per queste alterazioni se non già eseguite.
• Pazienti con diabete che richiedono insulina o che richiedono più di un agente ipoglicemizzante non insulinico.
• Pazienti precedentemente trattati con un inibitore di mTOR, AKT o PI3K (inclusi ma non limitati a GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669, GSK615, CAL101, everolimus, temsirolimus e ridaforolimus). Per gli agenti non elencati, lo Studio PI o Co-PI prenderà una decisione.
• - Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti al primo trattamento in studio.
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association.
• Pazienti con un intervallo QTcF di >450 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG) Nota: se >450 msec al primo ECG, è possibile ordinare 2 ECG aggiuntivi lo stesso giorno e quindi la media può essere utilizzata per determinare l'idoneità.
• Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale.
• Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa la cirrosi e l'attuale abuso di alcol.
• Infezione attiva da epatite B o epatite C. Sono ammissibili i pazienti con infezione da epatite B precedentemente risolta. Sono ammissibili la presenza di risultati positivi del test per l'infezione da epatite B che hanno risolto l'infezione (definita come positiva per l'anticorpo di superficie dell'HB (anti-HBs) e il test della reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativo per il DNA dell'HBV). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test per l'RNA dell'HCV è negativo.
• Infezione da HIV nota.
• Necessità di una terapia corticosteroidea cronica in corso (≥ 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori)
• Gravidanza, allattamento o allattamento
• Malattia sistemica grave e non controllata in corso (ad es. malattia cardiovascolare, polmonare o metabolica clinicamente significativa)
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
• Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:
• Presenza di malattia misurabile al di fuori del SNC
• Nessuna evidenza radiografica di peggioramento al completamento della terapia diretta sul SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta sul SNC e lo studio radiografico di screening
• Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
• Nessun requisito in corso per il desametasone come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale (sono consentiti anticonvulsivanti a una dose stabile)
• Assenza di malattia leptomeningea
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze terapeutiche.