Ikäsäädetty D-dimeeriraja keuhkoembolian poissulkemiseksi ensiapuosastolla: Todellisen elämän vaikutustutkimus (RELAX-PE)

TAUSTA

PE-diagnostiikkastrategiat Keuhkoembolia (PE) on usein epäilty diagnoosi ensiapuun (ER) potilailla, joilla on hengenahdistusta ja/tai rintakipua ilman ilmeistä syytä. Historiallisesti PE-diagnoosi vaati keuhkoangiografiaa, kallista ja invasiivista toimenpidettä, johon liittyy sairastuvuutta ja jopa kuolleisuutta. Viimeisten 25 vuoden aikana on kehitetty kehittyviä diagnostisia strategioita, jotka on validoitu laajalti tulevissa monikeskushoidon tulostutkimuksissa. Tavoitteena on vahvistaa tai sulkea pois PE-diagnoosi riittävän turvallisesti, jotta vältetään keuhkoangiografian toteuttaminen. Nykyään PE-diagnoosi perustuu siksi diagnostisiin strategioihin, mukaan lukien kliinisen todennäköisyyden peräkkäinen arviointi, plasman D-dimeeritasojen mittaus ja useimmiten CT-keuhkoangiogrammi (CTPA), erillisen testin sijaan.

Ensimmäinen ja olennainen vaihe on testausta edeltävän kliinisen todennäköisyyden arviointi joko gestaltilla tai validoiduilla kliinisillä ennustussäännöillä (Geneven pistemäärän Wellsin sääntö). Tämä alkuarviointi jakaa potilaat eri PE-prevalenssiryhmiin ja vaikuttaa siten suoraan näillä potilailla käytettävien diagnostisten testien negatiivisiin ja positiivisiin ennustusarvoihin.

D-dimeerin mittaus Plasman D-dimeerimittauksia on arvioitu laajasti PE poissulkemiseksi avohoidossa. D-dimeerien diagnostinen käyttökelpoisuus piilee niiden korkeassa herkkyydessä ja siten niiden kyvyssä sulkea PE pois tietyn rajan alapuolella ("negatiiviset D-dimeerit") ilman lisätutkimuksia. Todellakin, potilailla, joilla on "ei-korkea" kliininen todennäköisyys (matala ja keskitason ryhmät kolmen luokan pistemäärässä tai epätodennäköinen ryhmä dikotomisessa pistemäärässä), erittäin herkkä negatiivinen D-dimeeritesti sulkee turvallisesti pois PE ilman lisätutkimuksia. Herkät D-dimeeritestit sisältävät ELISA-tekniikalla (mediaaniherkkyys 99 %; Vidas®, Stratus®, AxSYM®) ja kvantitatiivisilla lateksimenetelmillä (mediaaniherkkyys 96 %; STA Liatest®, Tinaquant®) tehdyt testit. Potilailla, joilla on suuri kliininen todennäköisyys tai todennäköinen PE, jopa erittäin herkän D-dimeeritestin negatiivinen ennustearvo ei riitä sulkemaan pois PE:tä. D-dimeerimittausta ei siis käytetä näillä potilailla.

D-dimeerien tehokkuus iäkkäillä potilailla ELISA:n ja kvantitatiivisten lateksi-D-dimeeritestien spesifisyys laskimotromboemboliaan (VTE) on rajallinen ja vaihtelee välillä 35-40 %. Itse asiassa D-dimeerit lisääntyvät erilaisissa kliinisissä tilanteissa, mukaan lukien syöpä, infektio- tai tulehdustilat, raskaus tai leikkauksen jälkeiset kaudet, mutta myös iän myötä, mikä johtaa testin spesifisyyden vähenemiseen iäkkäillä potilailla. Toisin sanoen negatiivisen testituloksen todennäköisyys pienenee niin, että testiin (NNT) tarvittavien potilaiden määrä yhden PE:n sulkemiseksi pois ilman lisätutkimuksia on suurempi. Vaikka PE voidaan sulkea pois ei-korkean kliinisen todennäköisyyden ja negatiivisten D-dimeerien läsnä ollessa yhdellä kolmesta päivystykseen saapuneesta avopotilaasta epäillyllä PE: llä, se voidaan sulkea pois vain yhdellä 20 yli 80-vuotiaasta potilaasta. . Koska PE:n nykyisiin diagnostisiin strategioihin kuuluu kuvantaminen (useimmiten CTPA) potilailla, joilla on positiivisia D-dimeeriä, D-dimeerien spesifisyyden puute vanhuksilla johtaa suureen osaan näistä potilaista CTPA:ta.

Ikäkorjattu D-dimeeriraja Kysymys korkeammasta D-dimeerin raja-arvosta iäkkäillä potilailla esitettiin kymmenen vuotta sitten, mutta tutkimukset, jotka vahvistavat tällaisen strategian mahdollisen turvallisuuden soveltamalla takautuvasti ikäkorjattuja raja-arvoja suuriin potentiaaliset kohortit peräkkäisistä potilaista, joilla epäillään laskimotromboemboliaa, julkaistiin vuosina 2010–2012, ja ne vahvistivat iän mukaisten raja-arvojen käytön turvallisuuden useiden tuhansien potilaiden kokonaispopulaatiossa.

Progressiivinen iän mukaan sovitettu D-dimeerin raja (ikä x 10 mikrog/l potilailla > 50 vuotta) johdettiin ja validoitiin takautuvasti 1712 potilaan otoksesta, joilla epäiltiin PE. Retrospektiivinen validointitutkimus osoitti, että iän mukaan mukautettu raja voisi lisätä noin 20 % niiden potilaiden määrää, joilla D-dimeeritestin katsottiin olevan negatiivinen, ilman, että väärien negatiivisten tulosten osuus kasvaisi normaaliin raja-arvoon verrattuna. pois päältä (<500 mikrog/l). D-dimeerien diagnostisen tuoton kasvu oli erityisen voimakasta yli 80-vuotiailla potilailla, koska iän mukaan mukautetun rajan ansiosta "negatiivisten" D-dimeerien osuus nousi 9 prosentista 21 prosenttiin ilman vääriä negatiivinen tulos.

Tämä progressiivinen ikäsovitettu D-dimeerin raja on prospektiivisesti validoitu ADJUST-PE-tutkimuksessa, suuressa monikansallisessa monikeskustutkimuksessa (19 keskusta Belgiassa, Ranskassa, Alankomaissa ja Sveitsissä), joka julkaistiin tämän vuoden alussa. . Kaikki peräkkäiset potilaat, jotka saapuivat päivystykseen kliinisesti epäillyn PE:n kanssa, arvioitiin peräkkäisellä diagnostisella työllä kliinisen todennäköisyysarvioinnin avulla (jollakin seuraavista kahdesta pistemäärästä: yksinkertaistettu, tarkistettu Geneven pistemäärä tai kaksitasoinen Wells-pistemäärä PE:lle) , erittäin herkkä D-dimeerimittaus (ELISA tai immunoturbidimetriset määritykset) ja CTPA. Potilaille, joiden D-dimeeritaso oli alle iän mukaisen rajansa, ei tehty lisätutkimuksia, joten he jäivät ilman antikoagulanttihoitoa ja seurantaa 3 kuukauden ajan.

ADJUST-PE-tutkimukseen osallistui yhteensä 3346 potilasta, joilla epäiltiin PE, joista 22 suljettiin pois (D-dimeeriä ei tehty 21:ssä ja 1 suostumuksen peruuttamisessa), joten 3324 potilasta otettiin mukaan analyysiin. Erityisen kiinnostava alaryhmä olivat tietysti potilaat, joiden D-dimeeritasot olivat välillä 500 mikrog/l ja heidän iän mukaan sovitettu raja-arvo (n = 337). Yksikään näistä potilaista ei menettänyt seurantaa, ja 6 potilasta sai terapeuttista antikoagulaatiota muuhun indikaatioon kuin laskimotromboemboliin. Lopuista 331:stä 7 kuoli ja 7:llä oli epäilty VTE:tä. Vain yksi näistä 14 tapahtumasta arvioitiin vahvistetuksi VTE:ksi (ei kuolemaan johtanut PE). Ikäkorjatun rajan niin sanottu epäonnistumisprosentti oli siis erittäin alhainen, 1/331 (0,3 %; 95 % luottamusväli 0,1–1,7 %), joten tätä strategiaa voidaan pitää erittäin turvallisena.

ADJUSt-PE-tutkimuksessa ≥ 75-vuotiaiden potilaiden kokonaismäärä oli 766, joista 673:lla ei ollut korkea kliininen todennäköisyys (87,9 %). Näistä 673 potilaasta potilaiden osuus, joiden D-dimeeritaso oli < 500 mikrog/l, oli 43/673 (6,4 %; 95 % CI 4,8-8,5 %). Lisäksi 157/673 potilaalla (23,3 %) D-dimeeritasot olivat alle iän mukaisen rajansa. Tämä tarkoittaa, että 200/673 (29,7 %; 95 % luottamusväli 26,4%-33,3 %) potilaista, jotka ovat vähintään 75-vuotiaita, joilla epäillään PE ja joilla ei ole korkea kliininen todennäköisyys. oli "negatiivinen" D-dimeeritulos, kun käytettiin iän mukaan säädettyä raja-arvoa. Kun poissuljettiin 5 näistä potilaasta, jotka saivat antikoagulaatiota toiseen käyttöaiheeseen, yksikään muusta 195 potilaasta ei kokenut vahvistettua laskimotromboembolia 3 kuukauden seurannan aikana (0,0 %; 95 % luottamusväli 0,0–1,9 %). D-dimeerien diagnostista saantoa parannettiin siten erityisesti käyttämällä iän mukaan mukautettua raja-arvoa ≥ 75-vuotiailla potilailla, sillä yhden PE:n poissulkemiseen tarvittavien potilaiden määrä pieneni 16:sta tavanomaisella raja-arvolla 3,4:ään iän myötä. -mukautettu raja, luku, joka vastaa aiempien tutkimusten NNT:tä yleisessä populaatiossa.

Niiden potilaiden osuuden lisääminen, joilla PE voidaan sulkea pois kliinisen todennäköisyysarvioinnin ja D-dimeerimittauksen perusteella ilman lisätutkimuksia, on erityisen kiinnostavaa iäkkäillä potilailla. Itse asiassa munuaisten vajaatoiminnan suurempi esiintyvyys tässä populaatiossa lisää CTPA:han liittyvän kontrastin aiheuttaman nefropatian mahdollista riskiä tai jopa on tämän testin vasta-aiheinen, ja ventilaatio-perfuusiokeuhkokuvaus (joka voidaan tehdä potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta) tarjoaa suuri osa epäselvistä tuloksista iäkkäillä potilailla. Lisäksi PE:n poissulkeminen kliinisen todennäköisyyden ja yksinkertaisen verikokeen perusteella voisi osaltaan vähentää päivystykseen kuluvaa aikaa ja PE-diagnostiseen työhön liittyviä kustannuksia. Aiempi tutkimus olikin osoittanut, että D-dimeerin mittaus tavanomaisella raja-arvolla oli erittäin kustannussäästöä alle 80-vuotiailla potilailla, mutta ei yli 80-vuotiailla potilailla. Ikäsäädetyn D-dimeerin rajan käyttö lisää dramaattisesti niiden potilaiden osuutta, joilta PE voidaan sulkea pois, ja näin ollen on erittäin todennäköistä, että päivystyspoliklinikan PE-diagnoosin kustannukset pienenevät.