Åldersjusterad D-dimer Cut-off för att utesluta lungemboli på akutmottagningen: En verklighetsstudie (RELAX-PE)

BAKGRUND

PE-diagnostiska strategier Lungemboli (PE) är en ofta misstänkt diagnos på akuten (ER) hos patienter som uppvisar andnöd och/eller bröstsmärtor utan att någon uppenbar orsak har identifierats. Historiskt sett krävde PE-diagnos en pulmonell angiografi, en kostsam och invasiv procedur med tillhörande sjuklighet och till och med dödlighet. Under de senaste 25 åren har utvecklande diagnostiska strategier utvecklats och brett validerats i prospektiva multicenterstudier med ledningsresultat, med syftet att bekräfta eller utesluta diagnosen PE tillräckligt säkert för att undvika att realisera pulmonell angiografi. Nuförtiden bygger PE-diagnostik därför på diagnostiska strategier, inklusive sekventiell utvärdering av klinisk sannolikhet, mätning av plasma D-dimernivåer och oftast CT pulmonellt angiogram (CTPA), snarare än ett fristående test.

Det första och väsentliga steget är bedömningen av den kliniska sannolikheten före testet, antingen genom gestalt eller genom validerade kliniska prediktionsregler (Wells regel för Geneva-poäng). Denna initiala utvärdering separerar patienter i olika grupper av PE-prevalens och påverkar således direkt de negativa och positiva prediktiva värdena för de diagnostiska tester som används på dessa patienter.

D-dimer-mätning Plasma-D-dimer-mätning har utvärderats omfattande för att utesluta PE i öppenvård. Den diagnostiska användbarheten av D-dimerer ligger i deras höga känslighet och därmed deras förmåga att utesluta PE när de ligger under en viss cut-off ("negativa D-dimerer") utan ytterligare undersökningar. Faktum är att hos patienter med "icke-hög" klinisk sannolikhet (låg och mellanliggande grupper i tre kategoripoäng eller osannolik grupp i en dikotomisk poäng), utesluter ett mycket känsligt negativt D-dimertest säkert PE utan ytterligare undersökningar. Känsliga D-dimer-tester inkluderar de som utförs med ELISA-tekniken (mediankänslighet 99%; Vidas®, Stratus®, AxSYM®) och med kvantitativa latexmetoder (mediankänslighet 96%; STA Liatest®, Tinaquant®). Hos patienter med hög klinisk sannolikhet eller trolig PE kommer det negativa prediktiva värdet av även ett mycket känsligt D-dimer-test att vara otillräckligt för att utesluta PE. D-dimermätning används alltså inte hos dessa patienter.

Prestanda för D-dimerer hos äldre patienter Specificiteten för ELISA och kvantitativa latex-D-dimer-test för venös tromboembolism (VTE) är begränsad och sträcker sig från 35 till 40 %. Faktum är att D-dimerer ökar i olika kliniska situationer, inklusive cancer, infektions- eller inflammatoriska tillstånd, graviditet eller under postoperativa perioder, men också med åldern, vilket leder till minskad specificitet hos testet hos äldre patienter. Med andra ord minskar sannolikheten för att få ett negativt testresultat, så att antalet patienter som behövs för att testa (NNT) för att utesluta en PE utan ytterligare undersökningar är högre. Medan PE kan uteslutas i närvaro av icke-hög klinisk sannolikhet och negativa D-dimerer hos en av tre polikliniska patienter som kommer till akuten med misstänkt PE, kan den uteslutas hos endast en av 20 patienter > 80 år . Eftersom nuvarande diagnostiska strategier för PE inkluderar avbildning (oftast CTPA) hos patienter med positiva D-dimerer, leder brist på specificitet för D-dimerer hos äldre till att en hög andel av dessa patienter genomgår CTPA.

Åldersjusterad D-dimer cut-off Frågan om en högre D-dimer cut-off hos äldre patienter togs upp för ett decennium sedan, men studier som bekräftar den potentiella säkerheten för en sådan strategi genom att retrospektivt tillämpa åldersjusterade cut-offs på stora potentiella kohorter av på varandra följande patienter med misstänkt VTE publicerades mellan 2010 och 2012 och bekräftade säkerheten med att använda åldersjusterade cut-offs på en total population på flera tusen patienter.

En progressiv åldersjusterad D-dimer cut-off (ålder 10 mikrog/l hos patienter > 50 år) härleddes retrospektivt och validerades i ett urval av 1712 patienter med misstänkt PE. Den retrospektiva valideringsstudien visade att den åldersjusterade cut-off kunde öka med cirka 20 % av antalet patienter hos vilka D-dimer-testet ansågs negativt, utan att öka andelen falsknegativa resultat jämfört med standard cut-off. av (<500 mikrog/L). Ökningen av det diagnostiska utbytet av D-dimerer var särskilt uttalad hos patienter över 80 år, eftersom den åldersjusterade cut-off möjliggjorde en ökning av andelen "negativa" D-dimerer från 9 % till 21 %, utan några falska negativt resultat.

Denna progressiva åldersjusterade D-dimer cut-off har prospektivt validerats i ADJUST-PE-studien, en stor multicenter multinationell (19 centra i Belgien, Frankrike, Nederländerna och Schweiz) ledningsresultatstudie publicerad i början av detta år . Alla på varandra följande patienter som uppsökte akutmottagningen med kliniskt misstänkt PE bedömdes genom en sekventiell diagnostisk upparbetning med hjälp av klinisk sannolikhetsbedömning (med en av de två följande poängen: förenklat, reviderat Genève-poäng eller två-nivås Wells-poäng för PE) , högkänslig D-dimermätning (ELISA eller immuno-turbidimetriska analyser) och CTPA. Patienter med en D-dimernivå under sin åldersjusterade cut-off genomgick inte ytterligare undersökningar och lämnades därmed utan antikoagulantiabehandling och följdes upp under en period av 3 månader.

ADJUST-PE-studien inkluderade totalt 3346 patienter med misstänkt PE, från vilka 22 exkluderades (D-dimerer utfördes inte i 21 och 1 samtyckesuttag), vilket lämnade 3324 patienter inkluderade för analysen. Subgruppen av särskilt intresse var naturligtvis patienter med D-dimernivåer mellan 500 mikrog/L och deras åldersjusterade cut-off (n=337). Ingen av dessa patienter gick förlorade för uppföljning och 6 patienter fick terapeutisk antikoagulation för en annan indikation än VTE. Av de återstående 331 dog 7 och 7 hade misstänkt VTE. Endast en av dessa 14 händelser bedömdes som bekräftad VTE (icke-dödlig PE). Den så kallade "failure-rate" för den åldersjusterade cut-off var alltså mycket låg på 1/331 (0,3%; 95% KI 0,1%-1,7%), så att denna strategi kan betraktas som mycket säker.

I ADJUSt-PE-studien var det totala antalet patienter ≥ 75 år 766, av vilka 673 hade icke-hög klinisk sannolikhet (87,9%). Bland dessa 673 patienter var andelen patienter med D-dimernivåer <500 mikrog/L 43/673 (6,4 %; 95 % KI 4,8 %-8,5 %). Ytterligare 157/673 patienter (23,3%) hade D-dimernivåer under deras åldersjusterade cut-off. Detta innebär att bland patienterna ≥ 75 år med misstänkt PE och icke-hög klinisk sannolikhet, 200/673 (29,7 %; 95 % KI 26,4 %-33,3 %) hade ett "negativt" D-dimer-resultat när åldersjusterad cut-off användes. Efter att ha exkluderat 5 av dessa patienter som fick antikoagulering för en annan indikation, upplevde ingen av de återstående 195 patienterna bekräftad VTE under 3 månaders uppföljning (0,0 %; 95 % KI 0,0 %-1,9 %). Det diagnostiska utbytet av D-dimerer ökades därför särskilt genom att använda en åldersjusterad cut-off hos patienter ≥ 75 år, eftersom antalet patienter som behövdes testa för att utesluta en PE minskade från 16 med konventionell cut-off till 3,4 med åldern -justerad cut-off, en siffra som motsvarar NNT i den allmänna befolkningen i tidigare studier.

Att öka andelen patienter hos vilka PE kan uteslutas baserat på klinisk sannolikhetsbedömning och D-dimermätning utan ytterligare testning är särskilt intressant för äldre patienter. Den högre förekomsten av njursvikt i denna population ökar faktiskt den potentiella risken för kontrastinducerad nefropati relaterad till CTPA eller kontraindikerar till och med detta test, och ventilation-perfusionslungskanning (som kan utföras hos patienter med allvarlig njursvikt) ger en hög andel ofullständiga resultat hos äldre patienter. Att utesluta PE baserat på klinisk sannolikhet och ett enkelt blodprov skulle dessutom kunna bidra till att minska tiden som spenderas på akutmottagningen och kostnaderna relaterade till PE-diagnostisk upparbetning. En tidigare studie hade faktiskt visat att D-dimermätning med konventionell cut-off var mycket kostnadsbesparande hos patienter under 80 år, men inte hos patienter över 80 år. Att använda en åldersjusterad D-dimer cut-off ökar dramatiskt andelen patienter hos vilka PE kan uteslutas och är därmed högst sannolikt att minska kostnaderna för PE-diagnostik på akutmottagningen.