Dostosowany do wieku próg odcięcia D-dimerów w celu wykluczenia zatorowości płucnej na oddziale ratunkowym: badanie wpływu na życie (RELAX-PE)

TŁO

Strategie diagnostyczne ZP Zatorowość płucna (ZP) jest często podejrzewanym rozpoznaniem w izbie przyjęć u pacjentów zgłaszających się z dusznością i/lub bólem w klatce piersiowej bez wyraźnej przyczyny. W przeszłości rozpoznanie PE wymagało angiografii płucnej, kosztownej i inwazyjnej procedury, która wiązała się z chorobowością, a nawet śmiertelnością. W ciągu ostatnich 25 lat ewoluujące strategie diagnostyczne zostały opracowane i szeroko zweryfikowane w prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach wyników leczenia, w celu potwierdzenia lub wykluczenia rozpoznania PE na tyle bezpiecznie, aby uniknąć wykonania angiografii płucnej. Obecnie diagnostyka PE opiera się zatem na strategiach diagnostycznych, w tym na sekwencyjnej ocenie prawdopodobieństwa klinicznego, pomiarach stężenia D-dimerów w osoczu i najczęściej na angiografii płucnej CT (CTPA), a nie na samodzielnym teście.

Pierwszym i zasadniczym krokiem jest ocena prawdopodobieństwa klinicznego przed testem, albo za pomocą gestaltu, albo za pomocą zatwierdzonych reguł predykcji klinicznej (wynik z reguły Wellsa w Genewie). Ta wstępna ocena dzieli pacjentów na różne grupy występowania PE, a tym samym bezpośrednio wpływa na negatywne i pozytywne wartości predykcyjne testów diagnostycznych stosowanych u tych pacjentów.

Pomiar D-dimerów Pomiar D-dimerów w osoczu był szeroko oceniany pod kątem wykluczenia PE u pacjentów ambulatoryjnych. Przydatność diagnostyczna D-dimerów polega na ich wysokiej czułości, a co za tym idzie zdolności do wykluczenia PE poniżej pewnego poziomu odcięcia („ujemne D-dimery”) bez dalszych badań. Rzeczywiście, u pacjentów z „niewysokim” prawdopodobieństwem klinicznym (grupy niskie i pośrednie w wyniku trzech kategorii lub grupa mało prawdopodobna w wyniku dychotomicznym), bardzo czuły ujemny test D-dimerów bezpiecznie wyklucza PE bez dodatkowych badań. Do czułych testów D-dimer należą te wykonywane techniką ELISA (mediana czułości 99%; Vidas®, Stratus®, AxSYM®) oraz ilościowymi metodami lateksowymi (mediana czułości 96%; STA Liatest®, Tinaquant®). U pacjentów z dużym prawdopodobieństwem klinicznym lub prawdopodobną PE ujemna wartość predykcyjna nawet bardzo czułego testu D-dimer będzie niewystarczająca do wykluczenia PE. Oznaczanie D-dimerów nie jest zatem stosowane u tych pacjentów.

Skuteczność D-dimerów u pacjentów w podeszłym wieku Swoistość testu ELISA i ilościowego testu D-dimerów lateksowych w wykrywaniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) jest ograniczona i wynosi od 35 do 40%. Rzeczywiście, stężenie D-dimerów wzrasta w różnych sytuacjach klinicznych, w tym w nowotworach, stanach zakaźnych lub zapalnych, ciąży lub w okresie pooperacyjnym, ale także z wiekiem, co prowadzi do zmniejszenia swoistości testu u pacjentów w podeszłym wieku. Innymi słowy, prawdopodobieństwo uzyskania negatywnego wyniku testu jest zmniejszone, więc liczba pacjentów potrzebnych do wykonania testu (NNT) w celu wykluczenia jednej PE bez dalszych badań jest większa. Rzeczywiście, podczas gdy PE można wykluczyć w przypadku niskiego prawdopodobieństwa klinicznego i ujemnych D-dimerów u jednego na 3 pacjentów ambulatoryjnych zgłaszających się na izbę przyjęć z podejrzeniem PE, można ją wykluczyć tylko u jednego na 20 pacjentów > 80 lat . Ponieważ obecne strategie diagnostyczne PE obejmują obrazowanie (najczęściej CTPA) u pacjentów z dodatnim D-dimerem, brak specyficzności D-dimerów u osób starszych prowadzi do tego, że duży odsetek tych pacjentów poddawanych jest CTPA.

Dostosowany do wieku punkt odcięcia D-dimeru Kwestia wyższego odcięcia D-dimeru u pacjentów w podeszłym wieku została podniesiona dziesięć lat temu, ale badania potwierdzające potencjalne bezpieczeństwo takiej strategii poprzez retrospektywne zastosowanie dostosowanych do wieku punktów odcięcia dla dużych prospektywne kohorty kolejnych pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ zostały opublikowane w latach 2010-2012 i potwierdziły bezpieczeństwo stosowania punktów odcięcia dostosowanych do wieku na ogólnej populacji kilku tysięcy pacjentów.

Progresywny, dostosowany do wieku punkt odcięcia D-dimerów (agex10 mikrog/l u pacjentów > 50 lat) został retrospektywnie wyprowadzony i zweryfikowany na próbie 1712 pacjentów z podejrzeniem PE. Retrospektywne badanie walidacyjne wykazało, że punkt odcięcia dostosowany do wieku może zwiększyć o około 20% liczbę pacjentów, u których test D-dimer został uznany za ujemny, bez zwiększania odsetka wyników fałszywie ujemnych w porównaniu ze standardowym odcięciem. wyłączone (<500 mikrog/l). Wzrost wydajności diagnostycznej D-dimerów był szczególnie wyraźny u pacjentów w wieku powyżej 80 lat, ponieważ punkt odcięcia dostosowany do wieku pozwolił na zwiększenie odsetka „ujemnych” D-dimerów z 9% do 21%, bez jakichkolwiek fałszywych wynik negatywny.

Ta progresywna, dostosowana do wieku wartość odcięcia D-dimerów została prospektywnie potwierdzona w badaniu ADJUST-PE, dużym wieloośrodkowym międzynarodowym (19 ośrodków w Belgii, Francji, Holandii i Szwajcarii) badaniu dotyczącym wyników leczenia, opublikowanym na początku tego roku . Wszyscy kolejni pacjenci, którzy zgłosili się na oddział ratunkowy z klinicznym podejrzeniem PE, zostali poddani ocenie sekwencyjnej diagnostyki z wykorzystaniem oceny prawdopodobieństwa klinicznego (za pomocą jednej z dwóch następujących punktacji: uproszczonej, skorygowanej skali Genewskiej lub dwupoziomowej skali Wellsa dla PE) , bardzo czuły pomiar D-dimerów (testy ELISA lub immunoturbidymetryczne) oraz CTPA. Pacjenci ze stężeniem D-dimerów poniżej wartości granicznej dostosowanej do wieku nie byli poddawani dalszym badaniom, w związku z czym pozostawiono ich bez leczenia przeciwzakrzepowego i obserwacji przez okres 3 miesięcy.

Badanie ADJUST-PE obejmowało łącznie 3346 pacjentów z podejrzeniem PE, z których 22 zostało wykluczonych (D-dimery nie wykonano u 21 i 1 cofnięcie zgody), pozostawiając 3324 pacjentów włączonych do analizy. Szczególnie interesującą podgrupą byli oczywiście pacjenci ze stężeniem D-dimerów między 500 mikrog/l a wartością graniczną dostosowaną do wieku (n=337). Żaden z tych pacjentów nie został utracony z obserwacji, a 6 pacjentów otrzymało terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe z powodu innego wskazania niż ŻChZZ. Z pozostałych 331 7 zmarło, a 7 podejrzewało ŻChZZ. Tylko jedno z tych 14 zdarzeń zostało uznane za potwierdzone ŻChZZ (ZP niezakończona zgonem). Tak zwany „wskaźnik niepowodzeń” punktu odcięcia dostosowanego do wieku był zatem bardzo niski i wynosił 1/331 (0,3%; 95% CI 0,1%-1,7%), tak, aby tę strategię można było uznać za bardzo bezpieczną.

W badaniu ADJUSt-PE całkowita liczba pacjentów w wieku ≥ 75 lat wynosiła 766, z czego 673 miało niskie prawdopodobieństwo kliniczne (87,9%). Wśród tych 673 pacjentów odsetek pacjentów ze stężeniem D-dimerów <500 mikrog/l wynosił 43/673 (6,4%; 95% przedział ufności 4,8%-8,5%). Dodatkowych 157/673 pacjentów (23,3%) miało poziomy D-dimerów poniżej wartości odcięcia dostosowanej do wieku. Oznacza to, że wśród pacjentów w wieku ≥ 75 lat z podejrzeniem PE i niskim prawdopodobieństwem klinicznym 200/673 (29,7%; 95% CI 26,4%-33,3%) mieli „ujemny” wynik D-dimeru, gdy zastosowano punkt odcięcia dostosowany do wieku. Po wykluczeniu 5 z tych pacjentów, którzy otrzymywali leki przeciwzakrzepowe z innego wskazania, u żadnego z pozostałych 195 pacjentów nie wystąpiła potwierdzona ŻChZZ podczas 3-miesięcznej obserwacji (0,0%; 95% CI 0,0%-1,9%). Wydajność diagnostyczna oznaczania D-dimerów była zatem szczególnie zwiększona dzięki zastosowaniu dostosowanej do wieku wartości odcięcia u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, ponieważ liczba pacjentów potrzebnych do przeprowadzenia testu w celu wykluczenia jednego PE zmniejszyła się z 16 przy konwencjonalnej wartości odcięcia do 3,4 wraz z wiekiem -skorygowany punkt odcięcia, liczba odpowiadająca NNT w populacji ogólnej w poprzednich badaniach.

Zwiększenie odsetka pacjentów, u których można wykluczyć PE na podstawie klinicznej oceny prawdopodobieństwa i pomiaru D-dimerów bez dalszych badań, jest szczególnie interesujące u starszych pacjentów. Rzeczywiście, większa częstość występowania niewydolności nerek w tej populacji zwiększa potencjalne ryzyko nefropatii pokontrastowej związanej z CTPA lub wręcz przeciwwskaza do tego testu, a scyntygrafia wentylacyjno-perfuzyjna płuc (którą można wykonać u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek) zapewnia wysoki odsetek wyników niejednoznacznych u starszych pacjentów. Ponadto wykluczenie PE na podstawie prawdopodobieństwa klinicznego i prostego badania krwi może przyczynić się do skrócenia czasu pobytu na oddziale ratunkowym i kosztów związanych z diagnostyką PE. Rzeczywiście, poprzednie badanie wykazało, że pomiar D-dimerów z konwencjonalnym punktem odcięcia był wysoce oszczędny u pacjentów w wieku poniżej 80 lat, ale nie u pacjentów w wieku powyżej 80 lat. Zastosowanie dostosowanego do wieku punktu odcięcia D-dimerów radykalnie zwiększa odsetek pacjentów, u których można wykluczyć PE, a zatem z dużym prawdopodobieństwem obniży koszty diagnozy PE na oddziale ratunkowym.