Věkově přizpůsobená hranice D-dimeru k vyloučení plicní embolie na pohotovostním oddělení: studie dopadu ze skutečného života (RELAX-PE)

POZADÍ

Diagnostické strategie PE Plicní embolie (PE) je často suspektní diagnózou na pohotovosti (ER) u pacientů s dušností a/nebo bolestí na hrudi, aniž by byla zjištěna jakákoli zjevná příčina. Historicky diagnostika PE vyžadovala plicní angiografii, což je nákladný a invazivní postup s přidruženou morbiditou a dokonce mortalitou. Během posledních 25 let byly vyvinuty a široce validovány vyvíjející se diagnostické strategie v prospektivních multicentrických studiích výsledků léčby s cílem potvrdit nebo vyloučit diagnózu PE dostatečně bezpečně, aby se zabránilo provádění plicní angiografie. V dnešní době se proto diagnostika PE spoléhá na diagnostické strategie, včetně sekvenčního hodnocení klinické pravděpodobnosti, měření plazmatických hladin D-dimerů a nejčastěji CT plicního angiogramu (CTPA), spíše než na samostatný test.

Počátečním a zásadním krokem je posouzení klinické pravděpodobnosti před testem, a to buď gestaltem, nebo validovanými pravidly klinické predikce (Wellsovo pravidlo ženevského skóre). Toto vstupní hodnocení rozděluje pacienty do různých skupin prevalence PE, a tak přímo ovlivňuje negativní a pozitivní prediktivní hodnoty diagnostických testů používaných u těchto pacientů.

Měření D-dimerů Měření D-dimerů v plazmě bylo rozsáhle hodnoceno pro vyloučení PE u ambulantních pacientů. Diagnostická užitečnost D-dimerů spočívá v jejich vysoké senzitivitě, a tedy v jejich schopnosti vyloučit PE, když je pod určitou mezní hodnotou („negativní D-dimery“) bez dalšího zkoumání. U pacientů s „nevysokou“ klinickou pravděpodobností (nízká a střední skupina ve skóre tří kategorií nebo nepravděpodobná skupina v dichotomickém skóre) vysoce citlivý negativní test D-dimerů bezpečně vylučuje PE bez dalších vyšetření. Mezi citlivé testy D-dimerů patří testy prováděné technikou ELISA (střední citlivost 99 %; Vidas®, Stratus®, AxSYM®) a kvantitativními latexovými metodami (střední citlivost 96 %; STA Liatest®, Tinaquant®). U pacientů s vysokou klinickou pravděpodobností nebo pravděpodobnou PE bude negativní prediktivní hodnota i vysoce citlivého testu D-dimeru nedostatečná k vyloučení PE. Měření D-dimerů se proto u těchto pacientů nepoužívá.

Výkon D-dimerů u starších pacientů Specifičnost testu ELISA a kvantitativních latexových testů D-dimerů na žilní tromboembolismus (VTE) je omezená a pohybuje se v rozmezí od 35 do 40 %. D-dimery se skutečně zvyšují v různých klinických situacích, včetně rakoviny, infekčních nebo zánětlivých stavů, těhotenství nebo během pooperačních období, ale také s věkem, což vede ke snížené specifitě testu u starších pacientů. Jinými slovy, pravděpodobnost negativního výsledku testu je snížena, takže počet pacientů potřebných k testování (NNT) k vyloučení jedné PE bez dalších vyšetření je vyšší. Skutečně, zatímco PE může být vyloučena v přítomnosti nevysoké klinické pravděpodobnosti a negativních D-dimerů u jednoho ze 3 ambulantních pacientů přicházejících na pohotovost s podezřením na PE, lze ji vyloučit pouze u jednoho z 20 pacientů > 80 let . Vzhledem k tomu, že současné diagnostické strategie pro PE zahrnují zobrazování (nejčastěji CTPA) u pacientů s pozitivními D-dimery, nedostatek specifity D-dimerů u starších osob vede k vysokému podílu těchto pacientů podstupujících CTPA.

Věkově přizpůsobená hranice D-dimerů Otázka vyšší hranice D-dimerů u starších pacientů byla vznesena před deseti lety, ale studie potvrzující potenciální bezpečnost takové strategie retrospektivní aplikací věkově přizpůsobených hranic na velké prospektivní kohorty po sobě jdoucích pacientů s podezřením na VTE byly publikovány v letech 2010 až 2012 a potvrdily bezpečnost použití věkově přizpůsobených hraničních hodnot na celkové populaci několika tisíc pacientů.

Progresivní věkově přizpůsobený limit D-dimeru (věk x 10 mikrog/l u pacientů > 50 let) byl retrospektivně odvozen a validován na vzorku 1712 pacientů s podezřením na PE. Retrospektivní validační studie ukázala, že věkově upravená hranice může zvýšit přibližně o 20 % počet pacientů, u kterých byl test D-dimerů považován za negativní, aniž by se zvýšil podíl falešně negativních výsledků ve srovnání se standardním cut-off. vypnuto (<500 mikrog/l). Zvýšení diagnostické výtěžnosti D-dimerů bylo zvláště výrazné u pacientů starších 80 let, protože věkově upravená hranice umožnila zvýšení podílu „negativních“ D-dimerů z 9 % na 21 %, aniž by došlo k nějakému falešnému negativní výsledek.

Tato progresivní věkově upravená hranice D-dimerů byla prospektivně ověřena ve studii ADJUST-PE, velké multicentrické nadnárodní (19 center v Belgii, Francii, Nizozemsku a Švýcarsku) manažerské studii publikované na začátku tohoto roku. . Všichni po sobě jdoucí pacienti, kteří se dostavili na pohotovost s klinicky suspektní PE, byli hodnoceni sekvenčním diagnostickým zpracováním pomocí klinického hodnocení pravděpodobnosti (jednou ze dvou následujících skóre: zjednodušené, revidované Geneva skóre nebo dvouúrovňové Wellsovo skóre pro PE) vysoce citlivé měření D-dimerů (ELISA nebo imunoturbidimetrické testy) a CTPA. Pacienti s hladinou D-dimeru pod jejich věkově upravenou hranicí nepodstoupili další vyšetření a byli tak ponecháni bez antikoagulační léčby a sledování po dobu 3 měsíců.

Studie ADJUST-PE zahrnovala celkem 3346 pacientů s podezřením na PE, z nichž 22 bylo vyloučeno (D-dimery nebyly provedeny ve 21 a 1 odvolání souhlasu), takže do analýzy bylo zahrnuto 3324 pacientů. Podskupinou zvláštního zájmu byli samozřejmě pacienti s hladinami D-dimerů mezi 500 mikrog/l a jejich věkově upravenou hranicí (n=337). Žádný z těchto pacientů nebyl ztracen ve sledování a 6 pacientů dostalo terapeutickou antikoagulaci pro jinou indikaci než VTE. Ze zbývajících 331 7 zemřelo a 7 mělo podezření na VTE. Pouze jedna z těchto 14 příhod byla posouzena jako potvrzená VTE (nefatální PE). Takzvaná „failure-rate“ věkově upravené hranice byla tedy velmi nízká na 1/331 (0,3 %; 95% CI 0,1 %-1,7 %), takže tuto strategii lze považovat za velmi bezpečnou.

Ve studii ADJUSt-PE byl celkový počet pacientů ≥ 75 let 766, z nichž 673 mělo nevysokou klinickou pravděpodobnost (87,9 %). Mezi těmito 673 pacienty byl podíl pacientů s hladinami D-dimerů <500 mikrog/l 43/673 (6,4 %; 95% CI 4,8 %-8,5 %). Dalších 157/673 pacientů (23,3 %) mělo hladiny D-dimerů pod jejich věkově upravenou hranicí. To znamená, že mezi pacienty ≥ 75 let s podezřením na PE a nevysokou klinickou pravděpodobností 200/673 (29,7 %; 95% CI 26,4 %-33,3 %) měl "negativní" výsledek D-dimeru, když byla použita věkově upravená hranice. Po vyloučení 5 z těchto pacientů, kteří dostávali antikoagulační léčbu pro jinou indikaci, se u žádného ze zbývajících 195 pacientů během 3měsíčního sledování nepotvrdila VTE (0,0 %; 95% CI 0,0 %-1,9 %). Diagnostická výtěžnost D-dimerů byla tedy zvláště zvýšena použitím věkově upravené hranice u pacientů ≥ 75 let, protože počet pacientů potřebných k testování k vyloučení jedné PE se s věkem snížil ze 16 s konvenční hranicí na 3,4 -upravený limit, údaj, který odpovídá NNT v obecné populaci v předchozích studiích.

Zvýšení podílu pacientů, u kterých lze PE na základě klinického hodnocení pravděpodobnosti a měření D-dimerů bez dalšího testování vyloučit, je zajímavé zejména u starších pacientů. Vyšší prevalence selhání ledvin v této populaci skutečně zvyšuje potenciální riziko nefropatie vyvolané kontrastní látkou související s CTPA nebo dokonce tento test kontraindikuje a ventilačně-perfuzní plicní sken (který lze provést u pacientů s těžkým selháním ledvin) poskytuje vysoký podíl neprůkazných výsledků u starších pacientů. Kromě toho by vyloučení PE na základě klinické pravděpodobnosti a jednoduchý krevní test mohlo přispět ke zkrácení času stráveného na pohotovosti a nákladů spojených s diagnostickým zpracováním PE. Předchozí studie skutečně prokázala, že měření D-dimerů s konvenční mezní hodnotou bylo vysoce úsporné u pacientů mladších 80 let, ale ne u pacientů starších 80 let. Použití věkově přizpůsobené hranice D-dimeru dramaticky zvyšuje podíl pacientů, u kterých lze PE vyloučit, a je tak vysoce pravděpodobné, že sníží náklady na diagnostiku PE na oddělení urgentního příjmu.