Aldersjustert D-dimer Cut-off for å utelukke lungeemboli i akuttmottaket: En virkelighetsstudie (RELAX-PE)

BAKGRUNN

PE-diagnostiske strategier Lungeemboli (PE) er en ofte mistenkt diagnose på legevakten (ER) hos pasienter med kortpustethet og/eller brystsmerter uten at det er identifisert noen åpenbar årsak. Historisk sett krevde PE-diagnose en pulmonal angiografi, en kostbar og invasiv prosedyre med tilhørende sykelighet og til og med dødelighet. I løpet av de siste 25 årene har utviklende diagnostiske strategier blitt utviklet og bredt validert i prospektive multisenterbehandlingsutfallsstudier, med sikte på å bekrefte eller ekskludere diagnosen PE sikkert nok til å unngå å realisere pulmonal angiografi. I dag er PE-diagnose derfor avhengig av diagnostiske strategier, inkludert sekvensiell evaluering av klinisk sannsynlighet, måling av plasma D-dimer nivåer og oftest CT pulmonal angiogram (CTPA), snarere enn en frittstående test.

Det første og essensielle trinnet er vurderingen av pre-test klinisk sannsynlighet, enten ved gestalt eller ved validerte kliniske prediksjonsregler (Wells regel for Geneva-score). Denne innledende evalueringen skiller pasienter inn i ulike grupper av PE-prevalens, og påvirker dermed direkte de negative og positive prediktive verdiene til de diagnostiske testene som brukes hos disse pasientene.

D-dimer-måling Plasma-D-dimer-måling har blitt omfattende evaluert for utelukkelse av PE hos polikliniske pasienter. Den diagnostiske nytten av D-dimerer ligger i deres høye sensitivitet og dermed deres evne til å ekskludere PE når de er under en viss grense ("negative D-dimerer") uten ytterligere undersøkelser. Faktisk, hos pasienter med "ikke-høy" klinisk sannsynlighet (lav og middels grupper i en tre kategoriscore eller usannsynlig gruppe i en dikotomisk skåre), utelukker en svært sensitiv negativ D-dimer-test PE trygt uten ytterligere undersøkelser. Sensitive D-dimer-tester inkluderer de som er utført med ELISA-teknikken (median sensitivitet 99 %; Vidas®, Stratus®, AxSYM®) og ved kvantitative latexmetoder (median sensitivitet 96 %; STA Liatest®, Tinaquant®). Hos pasienter med høy klinisk sannsynlighet eller sannsynlig PE, vil den negative prediktive verdien av selv en svært sensitiv D-dimer test være utilstrekkelig til å utelukke PE. D-dimer-måling brukes altså ikke hos disse pasientene.

Ytelse av D-dimerer hos eldre pasienter Spesifisiteten til ELISA og kvantitative lateks D-dimer tester for venøs tromboemboli (VTE) er begrenset, og varierer fra 35 til 40 %. Faktisk øker D-dimerer i ulike kliniske situasjoner, inkludert kreft, infeksjons- eller inflammatoriske tilstander, graviditet eller i postoperative perioder, men også med alderen, noe som fører til redusert spesifisitet av testen hos eldre pasienter. Sannsynligheten for å få et negativt testresultat reduseres med andre ord, slik at antall pasienter som må teste (NNT) for å ekskludere én PE uten ytterligere undersøkelser er høyere. Mens PE kan utelukkes i nærvær av ikke-høy klinisk sannsynlighet og negative D-dimerer hos én av 3 polikliniske pasienter som møter til legevakten med mistenkt PE, kan den utelukkes hos bare én av 20 pasienter > 80 år . Ettersom dagens diagnostiske strategier for PE inkluderer bildediagnostikk (oftest CTPA) hos pasienter med positive D-dimerer, fører mangel på spesifisitet av D-dimerer hos eldre til at en høy andel av disse pasientene gjennomgår CTPA.

Aldersjustert D-dimer cut-off Spørsmålet om et høyere D-dimer cut-off hos eldre pasienter ble reist for et tiår siden, men studier bekrefter den potensielle sikkerheten til en slik strategi ved retrospektivt å bruke aldersjusterte cut-offs på store Prospektive kohorter av påfølgende pasienter med mistenkt VTE ble publisert mellom 2010 og 2012 og bekreftet sikkerheten ved bruk av aldersjusterte grenseverdier på en samlet populasjon på flere tusen pasienter.

En progressiv aldersjustert D-dimer cut-off (alder 10 mikrog/l hos pasienter > 50 år) ble retrospektivt utledet og validert i et utvalg på 1712 pasienter med mistenkt PE. Den retrospektive valideringsstudien viste at aldersjustert cut-off kunne øke med rundt 20 % antallet pasienter der D-dimer-testen ble ansett som negativ, uten å øke andelen falsk-negative resultater sammenlignet med standard cut-off. av (<500 mikrog/L). Økningen i det diagnostiske utbyttet av D-dimerer var spesielt uttalt hos pasienter over 80 år, ettersom det aldersjusterte grensesnittet tillot en økning i andelen "negative" D-dimerer fra 9 % til 21 %, uten feil. negativt resultat.

Denne progressive aldersjusterte D-dimer-grensen har blitt prospektivt validert i ADJUST-PE-studien, en stor multisenter multinasjonal (19 sentre i Belgia, Frankrike, Nederland og Sveits) lederresultatstudie publisert i begynnelsen av dette året . Alle påfølgende pasienter som oppsøkte akuttmottaket med klinisk mistenkt PE ble vurdert ved en sekvensiell diagnostisk opparbeidelse ved bruk av klinisk sannsynlighetsvurdering (med en av de to følgende skårene: forenklet, revidert Geneva-skåre eller to-nivås Wells-score for PE) , høysensitiv D-dimer måling (ELISA eller immuno-turbidimetriske analyser), og CTPA. Pasienter med et D-dimer-nivå under aldersjustert cut-off gjennomgikk ikke ytterligere undersøkelser og ble dermed stående uten antikoagulantbehandling og fulgt opp i en periode på 3 måneder.

ADJUST-PE-studien inkluderte totalt 3346 pasienter med mistenkt PE, hvorav 22 ble ekskludert (D-dimerer ikke utført i 21 og 1 samtykkeuttak), og etterlot 3324 pasienter inkludert for analysen. Undergruppen av spesiell interesse var selvfølgelig pasienter med D-dimer-nivåer mellom 500 mikrog/L og deres aldersjusterte grenseverdi (n=337). Ingen av disse pasientene gikk tapt for oppfølging og 6 pasienter fikk terapeutisk antikoagulasjon for en annen indikasjon enn VTE. Av de resterende 331 døde 7 og 7 hadde mistanke om VTE. Bare én av disse 14 hendelsene ble bedømt som bekreftet VTE (nonfatal PE). Den såkalte "failure-rate" av aldersjustert cut-off var dermed svært lav på 1/331 (0,3 %; 95 % KI 0,1 %-1,7 %). slik at denne strategien kan anses som veldig trygg.

I ADJUSt-PE-studien var det totale antallet pasienter ≥ 75 år 766, hvorav 673 hadde ikke-høy klinisk sannsynlighet (87,9 %). Blant disse 673 pasientene var andelen pasienter med D-dimer-nivåer <500 mikrog/L 43/673 (6,4 %; 95 % KI 4,8 %-8,5 %). Ytterligere 157/673 pasienter (23,3 %) hadde D-dimer-nivåer under deres aldersjusterte grenseverdi. Dette betyr at blant pasientene ≥ 75 år med mistanke om PE og ikke-høy klinisk sannsynlighet, 200/673 (29,7 %; 95 % KI 26,4 %-33,3 %) hadde et "negativt" D-dimer resultat når aldersjustert cut-off ble brukt. Etter å ha ekskludert 5 av disse pasientene som fikk antikoagulasjon for en annen indikasjon, opplevde ingen av de resterende 195 pasientene bekreftet VTE i løpet av 3 måneders oppfølging (0,0 %; 95 % KI 0,0 %-1,9 %). Det diagnostiske utbyttet av D-dimerer ble derfor spesielt økt ved å bruke en aldersjustert cut-off hos pasienter ≥ 75 år, ettersom antall pasienter som måtte teste for å ekskludere en PE redusert fra 16 med konvensjonell cut-off til 3,4 med alderen -justert cut-off, et tall som tilsvarer NNT i den generelle befolkningen i tidligere studier.

Å øke andelen pasienter hvor PE kan utelukkes basert på klinisk sannsynlighetsvurdering og D-dimer-måling uten ytterligere testing er spesielt interessant hos eldre pasienter. Faktisk øker den høyere forekomsten av nyresvikt i denne populasjonen den potensielle risikoen for kontrastindusert nefropati relatert til CTPA eller kontraindiserer til og med denne testen, og ventilasjons-perfusjonslungeskanning (som kan utføres hos pasienter med alvorlig nyresvikt) gir en høy andel inkonklusive resultater hos eldre pasienter. Dessuten vil utelukkelse av PE basert på klinisk sannsynlighet og en enkel blodprøve kunne bidra til å redusere tidsbruken i akuttmottaket og kostnadene knyttet til PE-diagnostisk opparbeidelse. Faktisk hadde en tidligere studie vist at D-dimer-måling med konvensjonell cut-off var svært kostnadsbesparende hos pasienter under 80 år, men ikke hos pasienter over 80 år. Bruk av en aldersjustert D-dimer cut-off øker dramatisk andelen pasienter hvor PE kan utelukkes og vil dermed med stor sannsynlighet redusere kostnadene ved PE-diagnose i akuttmottaket.