Leeftijdsgecorrigeerde D-dimeer-grenswaarde om longembolie op de afdeling spoedeisende hulp uit te sluiten: een real-life impactstudie (RELAX-PE)

ACHTERGROND

Diagnostische strategieën voor PE Longembolie (PE) is een vaak vermoede diagnose op de spoedeisende hulp (SEH) bij patiënten met kortademigheid en/of pijn op de borst zonder dat er een duidelijke oorzaak kan worden vastgesteld. Historisch gezien vereiste PE-diagnose een longangiografie, een kostbare en invasieve procedure met geassocieerde morbiditeit en zelfs mortaliteit. In de afgelopen 25 jaar zijn er diagnostische strategieën ontwikkeld en breed gevalideerd in prospectieve multicenter management uitkomststudies, met als doel de diagnose PE veilig genoeg te bevestigen of uit te sluiten om realisering van pulmonale angiografie te voorkomen. Tegenwoordig is PE-diagnose daarom gebaseerd op diagnostische strategieën, waaronder sequentiële evaluatie van klinische waarschijnlijkheid, meting van plasma D-dimeer-niveaus en meestal CT-longangiogram (CTPA), in plaats van een op zichzelf staande test.

De eerste en essentiële stap is de beoordeling van de klinische waarschijnlijkheid vóór de test, hetzij door gestalt of door gevalideerde klinische voorspellingsregels (score van de Wells-regel van Genève). Deze initiële evaluatie verdeelt patiënten in verschillende groepen van PE-prevalentie en beïnvloedt dus rechtstreeks de negatieve en positieve voorspellende waarden van de diagnostische tests die bij deze patiënten worden gebruikt.

D-dimeermeting Plasma D-dimeermeting is uitgebreid geëvalueerd voor de uitsluiting van PE bij poliklinische patiënten. Het diagnostisch nut van D-dimeren ligt in hun hoge gevoeligheid en daarmee hun vermogen om PE uit te sluiten onder een bepaalde grens ("negatieve D-dimeren") zonder verder onderzoek. Inderdaad, bij patiënten met "niet-hoge" klinische waarschijnlijkheid (lage en intermediaire groepen in een score van drie categorieën of onwaarschijnlijke groep in een dichotome score), sluit een zeer gevoelige negatieve D-dimeer-test PE veilig uit zonder aanvullend onderzoek. Gevoelige D-dimeer-testen omvatten die uitgevoerd door de ELISA-techniek (mediane gevoeligheid 99%; Vidas®, Stratus®, AxSYM®) en door kwantitatieve latexmethoden (mediane gevoeligheid 96%; STA Liatest®, Tinaquant®). Bij patiënten met een hoge klinische waarschijnlijkheid of waarschijnlijke PE zal de negatief voorspellende waarde van zelfs een zeer gevoelige D-dimeer-test onvoldoende zijn om PE uit te sluiten. Bij deze patiënten wordt dus geen D-dimeermeting gebruikt.

Prestaties van D-dimeren bij oudere patiënten De specificiteit van de ELISA en kwantitatieve latex D-dimeertesten voor veneuze trombo-embolie (VTE) is beperkt, variërend van 35 tot 40%. D-dimeren nemen inderdaad toe in verschillende klinische situaties, waaronder kanker, infectie- of ontstekingstoestanden, zwangerschap of tijdens postoperatieve perioden, maar ook met de leeftijd, wat leidt tot verminderde specificiteit van de test bij oudere patiënten. Met andere woorden, de kans op een negatieve testuitslag wordt verkleind, waardoor het aantal patiënten dat nodig is om te testen (NNT) om één PE zonder verder onderzoek uit te sluiten hoger is. Hoewel PE kan worden uitgesloten in aanwezigheid van niet-hoge klinische waarschijnlijkheid en negatieve D-dimeren bij één op de drie poliklinische patiënten die zich op de eerste hulp melden met vermoedelijke PE, kan het worden uitgesloten bij slechts één op de 20 patiënten > 80 jaar . Aangezien de huidige diagnostische strategieën voor PE beeldvorming omvatten (meestal CTPA) bij patiënten met positieve D-dimeren, leidt een gebrek aan specificiteit van D-dimeren bij ouderen ertoe dat een groot deel van deze patiënten CTPA ondergaat.

Leeftijdsgecorrigeerde D-dimeer-grenswaarde De kwestie van een hogere D-dimeer-grenswaarde bij oudere patiënten werd tien jaar geleden opgeworpen, maar studies die de potentiële veiligheid van een dergelijke strategie bevestigen door met terugwerkende kracht leeftijdsgecorrigeerde grenswaarden toe te passen op grote tussen 2010 en 2012 werden prospectieve cohorten van opeenvolgende patiënten met verdenking op VTE gepubliceerd en deze bevestigden de veiligheid van het gebruik van voor leeftijd aangepaste cut-offs op een totale populatie van enkele duizenden patiënten.

Een progressieve, voor leeftijd gecorrigeerde D-dimeer grenswaarde (leeftijd x 10 microg/L bij patiënten > 50 jaar) werd retrospectief afgeleid en gevalideerd in een steekproef van 1712 patiënten met verdenking op PE. De retrospectieve validatiestudie toonde aan dat de voor leeftijd aangepaste cut-off het aantal patiënten bij wie de D-dimeer-test als negatief werd beschouwd met ongeveer 20% kon doen toenemen, zonder het aandeel fout-negatieve resultaten te verhogen in vergelijking met de standaard cut-off. uit (<500 microg/L). De toename van de diagnostische opbrengst van D-dimeren was vooral uitgesproken bij patiënten ouder dan 80 jaar, aangezien de voor leeftijd aangepaste cut-off een toename van het aandeel "negatieve" D-dimeren mogelijk maakte van 9% naar 21%, zonder valse negatief resultaat.

Deze progressieve leeftijdsgecorrigeerde D-dimeer cut-off is prospectief gevalideerd in de ADJUST-PE-studie, een grote multicenter multinationale (19 centra in België, Frankrijk, Nederland en Zwitserland) managementuitkomstenstudie die begin dit jaar werd gepubliceerd . Alle opeenvolgende patiënten die zich op de afdeling spoedeisende hulp presenteerden met een klinisch vermoeden van longembolie, werden beoordeeld door middel van een sequentieel diagnostisch onderzoek met behulp van klinische waarschijnlijkheidsbeoordeling (volgens een van de twee volgende scores: vereenvoudigde, herziene Genève-score of de Wells-score op twee niveaus voor PE) , zeer gevoelige D-dimeermeting (ELISA of immunoturbidimetrische assays) en CTPA. Patiënten met een D-dimeer-niveau onder hun leeftijdsgecorrigeerde afkapwaarde ondergingen geen verder onderzoek en bleven dus achter zonder antistollingsbehandeling en follow-up gedurende een periode van 3 maanden.

De ADJUST-PE-studie omvatte in totaal 3346 patiënten met verdenking op PE, van wie er 22 werden uitgesloten (D-dimeren niet uitgevoerd bij 21 en 1 intrekking van de toestemming), waardoor er 3324 patiënten overbleven voor de analyse. De subgroep die van bijzonder belang was, waren natuurlijk patiënten met D-dimeerwaarden tussen 500 microg/L en hun voor leeftijd aangepaste grenswaarde (n=337). Geen van deze patiënten was lost to follow-up en 6 patiënten kregen therapeutische antistolling voor een andere indicatie dan VTE. Van de overige 331 overleden er 7 en hadden er 7 een vermoeden van VTE. Slechts één van deze 14 voorvallen werd beoordeeld als bevestigde VTE (niet-fatale PE). Het zogenaamde "uitvalpercentage" van de voor leeftijd gecorrigeerde afkapwaarde was dus erg laag op 1/331 (0,3%; 95% BI 0,1%-1,7%), zodat deze strategie als zeer veilig kan worden beschouwd.

In het ADJUSt-PE-onderzoek was het totale aantal patiënten ≥ 75 jaar 766, van wie er 673 een niet-hoge klinische waarschijnlijkheid hadden (87,9%). Onder deze 673 patiënten was het percentage patiënten met D-dimeerwaarden <500 microg/l 43/673 (6,4%; 95% BI 4,8%-8,5%). Nog eens 157/673 patiënten (23,3%) hadden D-dimeerwaarden onder hun voor leeftijd aangepaste afkapwaarde. Dit betekent dat van de patiënten ≥ 75 jaar met vermoedelijke PE en niet-hoge klinische waarschijnlijkheid, 200/673 (29,7%; 95% BI 26,4%-33,3%) had een "negatief" D-dimeer resultaat wanneer voor leeftijd gecorrigeerde afkapwaarde werd gebruikt. Na uitsluiting van 5 van deze patiënten die antistolling kregen voor een andere indicatie, kreeg geen van de resterende 195 patiënten bevestigde VTE tijdens de follow-up van 3 maanden (0,0%; 95% BI 0,0%-1,9%). De diagnostische opbrengst van D-dimeren werd dus met name verhoogd door een voor leeftijd aangepaste afkapwaarde te gebruiken bij patiënten ≥ 75 jaar, aangezien het aantal patiënten dat nodig was om te testen om één PE uit te sluiten afnam van 16 met conventionele afkapwaarde tot 3,4 met leeftijd -aangepaste cut-off, een cijfer dat overeenkomt met de NNT in de algemene bevolking in eerdere studies.

Het verhogen van het aantal patiënten bij wie longembolie kan worden uitgesloten op basis van klinische waarschijnlijkheidsbeoordeling en D-dimeermeting zonder verder onderzoek, is met name interessant bij oudere patiënten. De hogere prevalentie van nierfalen in deze populatie verhoogt inderdaad het potentiële risico op contrast-geïnduceerde nefropathie gerelateerd aan CTPA of is zelfs een contra-indicatie voor deze test, en ventilatie-perfusie longscan (die kan worden uitgevoerd bij patiënten met ernstig nierfalen) levert een hoog percentage onduidelijke resultaten bij oudere patiënten. Bovendien zou het uitsluiten van PE op basis van klinische waarschijnlijkheid en een eenvoudige bloedtest kunnen bijdragen aan het verminderen van de tijd die op de afdeling spoedeisende hulp wordt doorgebracht en de kosten die verband houden met het diagnostisch onderzoek naar PE. Inderdaad, een eerdere studie had aangetoond dat D-dimeermeting met conventionele afkap zeer kostenbesparend was bij patiënten jonger dan 80 jaar, maar niet bij patiënten ouder dan 80 jaar. Het gebruik van een voor leeftijd gecorrigeerde D-dimeer-afkapwaarde verhoogt het aantal patiënten bij wie PE kan worden uitgesloten dramatisch, waardoor het zeer waarschijnlijk is dat de kosten van PE-diagnose op de afdeling spoedeisende hulp worden verlaagd.