Cut-off del D-dimero adattato all'età per escludere l'embolia polmonare nel pronto soccorso: uno studio sull'impatto nella vita reale (RELAX-PE)

SFONDO

Strategie diagnostiche EP L'embolia polmonare (EP) è una diagnosi frequentemente sospettata al pronto soccorso (ER) in pazienti che presentano respiro corto e/o dolore toracico senza alcuna causa evidente identificata. Storicamente, la diagnosi di EP richiedeva un'angiografia polmonare, una procedura costosa e invasiva con morbilità associata e persino mortalità. Negli ultimi 25 anni, strategie diagnostiche in evoluzione sono state sviluppate e ampiamente convalidate in studi prospettici multicentrici sui risultati della gestione, con l'obiettivo di confermare o escludere la diagnosi di EP in modo sufficientemente sicuro da evitare di realizzare l'angiografia polmonare. Al giorno d'oggi, la diagnosi di EP si basa quindi su strategie diagnostiche, tra cui la valutazione sequenziale della probabilità clinica, la misurazione dei livelli plasmatici di D-dimero e molto spesso l'angiografia polmonare TC (CTPA), piuttosto che un test autonomo.

Il passo iniziale ed essenziale è la valutazione della probabilità clinica pre-test, sia tramite gestalt che tramite regole di predizione clinica convalidate (regola di Wells del punteggio di Ginevra). Questa valutazione iniziale separa i pazienti in diversi gruppi di prevalenza di EP, e quindi influenza direttamente i valori predittivi negativi e positivi dei test diagnostici utilizzati in questi pazienti.

Misurazione del D-dimero La misurazione del D-dimero plasmatico è stata ampiamente valutata per l'esclusione dell'embolia polmonare nei pazienti ambulatoriali. L'utilità diagnostica dei D-dimeri risiede nella loro elevata sensibilità e quindi nella loro capacità di escludere l'EP al di sotto di un certo cut-off ("D-dimeri negativi") senza ulteriori indagini. Infatti, nei pazienti con probabilità clinica "non alta" (gruppi bassi e intermedi in un punteggio di tre categorie o gruppo improbabile in un punteggio dicotomico), un test del D-dimero negativo altamente sensibile esclude in modo sicuro l'EP senza ulteriori indagini. I test sensibili al D-dimero includono quelli eseguiti con la tecnica ELISA (sensibilità mediana 99%; Vidas®, Stratus®, AxSYM®) e con metodi quantitativi al lattice (sensibilità mediana 96%; STA Liatest®, Tinaquant®). Nei pazienti con elevata probabilità clinica o probabile EP, il valore predittivo negativo anche di un test del D-dimero altamente sensibile sarà insufficiente per escludere l'EP. La misurazione del D-dimero non viene quindi utilizzata in questi pazienti.

Prestazioni dei D-dimeri nei pazienti anziani La specificità dei test ELISA e del test quantitativo al lattice D-dimero per il tromboembolismo venoso (TEV) è limitata, compresa tra il 35 e il 40%. Infatti, i D-dimeri aumentano in varie situazioni cliniche, tra cui il cancro, gli stati infettivi o infiammatori, la gravidanza o durante i periodi post-operatori, ma anche con l'età, portando a una ridotta specificità del test nei pazienti anziani. In altre parole, la probabilità di avere un risultato negativo del test è ridotta, così che il numero di pazienti necessari al test (NNT) per escludere una EP senza ulteriori indagini è maggiore. Infatti, mentre l'EP può essere esclusa in presenza di probabilità clinica non elevata e D-dimeri negativi in ​​un paziente su 3 che si presenta ambulatorialmente al pronto soccorso con sospetta EP, può essere esclusa solo in un paziente su 20 > 80 anni . Poiché le attuali strategie diagnostiche per EP includono l'imaging (il più delle volte CTPA) in pazienti con D-dimeri positivi, la mancanza di specificità dei D-dimeri negli anziani porta a un'alta percentuale di questi pazienti sottoposti a CTPA.

Cut-off del D-dimero aggiustato per l'età La questione di un più alto cut-off del D-dimero nei pazienti anziani è stata sollevata un decennio fa, ma gli studi confermano la potenziale sicurezza di una tale strategia applicando retrospettivamente i cut-off aggiustati per l'età a grandi le coorti prospettiche di pazienti consecutivi con sospetta TEV sono state pubblicate tra il 2010 e il 2012 e hanno confermato la sicurezza dell'utilizzo di cut-off aggiustati per età su una popolazione complessiva di diverse migliaia di pazienti.

Un cut-off progressivo del D-dimero aggiustato per l'età (età x 10 microg/L in pazienti > 50 anni) è stato derivato retrospettivamente e convalidato in un campione di 1712 pazienti con sospetta EP. Lo studio retrospettivo di validazione ha mostrato che il cut-off aggiustato per l'età potrebbe aumentare di circa il 20% il numero di pazienti in cui il test del D-dimero è stato considerato negativo, senza aumentare la percentuale di risultati falsi negativi rispetto al cut-off standard. spento (<500 microg/L). L'aumento della resa diagnostica dei D-dimeri è stato particolarmente pronunciato nei pazienti di età superiore agli 80 anni, in quanto il cut-off aggiustato per l'età ha consentito un aumento della percentuale di D-dimeri "negativi" dal 9% al 21%, senza alcun falso risultato negativo.

Questo cut-off progressivo del D-dimero aggiustato per l'età è stato convalidato in modo prospettico nello studio ADJUST-PE, un grande studio multicentrico multinazionale (19 centri in Belgio, Francia, Paesi Bassi e Svizzera) pubblicato all'inizio di quest'anno . Tutti i pazienti consecutivi che si sono presentati al pronto soccorso con sospetto clinico di EP sono stati valutati mediante un work-up diagnostico sequenziale utilizzando la valutazione della probabilità clinica (mediante uno dei due seguenti punteggi: punteggio di Ginevra rivisto semplificato o punteggio di Wells a due livelli per EP) , misurazione del D-dimero altamente sensibile (ELISA o test immunoturbidimetrici) e CTPA. I pazienti con un livello di D-dimero inferiore al cut-off aggiustato per l'età non sono stati sottoposti a ulteriori indagini e sono stati quindi lasciati senza trattamento anticoagulante e seguiti per un periodo di 3 mesi.

Lo studio ADJUST-PE ha incluso un totale di 3346 pazienti con sospetta EP, dai quali 22 sono stati esclusi (D-dimeri non eseguiti in 21 e 1 ritiro del consenso), lasciando 3324 pazienti inclusi per l'analisi. Il sottogruppo di particolare interesse era naturalmente costituito dai pazienti con livelli di D-dimero compresi tra 500 microg/L e il loro cut-off aggiustato per l'età (n=337). Nessuno di questi pazienti è stato perso al follow-up e 6 pazienti hanno ricevuto anticoagulanti terapeutici per un'indicazione diversa dalla TEV. Dei restanti 331, 7 sono morti e 7 avevano sospettato TEV. Solo uno di questi 14 eventi è stato giudicato come TEV confermato (EP non fatale). Il cosiddetto "tasso di fallimento" del cut-off aggiustato per età era quindi molto basso a 1/331 (0,3%; 95% CI 0,1%-1,7%), in modo che questa strategia possa essere considerata molto sicura.

Nello studio ADJUSt-PE, il numero complessivo di pazienti di età ≥ 75 anni era 766, di cui 673 con probabilità clinica non elevata (87,9%). Tra questi 673 pazienti, la percentuale di pazienti con livelli di D-dimero <500 microg/L era 43/673 (6,4%; 95% CI 4,8%-8,5%). Ulteriori 157/673 pazienti (23,3%) avevano livelli di D-dimero al di sotto del loro cut-off aggiustato per l'età. Ciò significa che tra i pazienti ≥ 75 anni con sospetta EP e probabilità clinica non elevata, 200/673 (29,7%; IC 95% 26,4%-33,3%) ha avuto un risultato D-dimero "negativo" quando è stato utilizzato il cut-off aggiustato per l'età. Dopo aver escluso 5 di questi pazienti che hanno ricevuto anticoagulanti per un'altra indicazione, nessuno dei restanti 195 pazienti ha manifestato TEV confermato durante i 3 mesi di follow-up (0,0%; IC 95% 0,0%-1,9%). La resa diagnostica dei D-dimeri è stata quindi particolarmente aumentata utilizzando un cut-off aggiustato per l'età nei pazienti ≥ 75 anni, poiché il numero di pazienti necessari per il test per escludere un EP è diminuito da 16 con cut-off convenzionale a 3,4 con l'età -cut-off aggiustato, una cifra che corrisponde all'NNT nella popolazione generale negli studi precedenti.

L'aumento della percentuale di pazienti in cui l'EP può essere esclusa sulla base della valutazione della probabilità clinica e della misurazione del D-dimero senza ulteriori test è particolarmente interessante nei pazienti più anziani. Infatti, la maggiore prevalenza di insufficienza renale in questa popolazione aumenta il rischio potenziale di nefropatia indotta da mezzo di contrasto correlata a CTPA o addirittura controindica questo test, e la scintigrafia polmonare ventilazione-perfusione (che può essere eseguita in pazienti con grave insufficienza renale) fornisce un'alta percentuale di risultati inconcludenti nei pazienti più anziani. Inoltre, escludere l'EP sulla base della probabilità clinica e di un semplice esame del sangue potrebbe contribuire a ridurre il tempo trascorso nel pronto soccorso ei costi relativi all'iter diagnostico dell'EP. In effetti, uno studio precedente aveva dimostrato che la misurazione del D-dimero con cut-off convenzionale era altamente economica nei pazienti con meno di 80 anni, ma non nei pazienti con più di 80 anni. L'uso di un cut-off del D-dimero aggiustato per l'età aumenta notevolmente la proporzione di pazienti in cui l'EP può essere esclusa ed è quindi altamente probabile che riduca i costi della diagnosi di EP nel pronto soccorso.