Aldersjusteret D-dimer afskæring for at udelukke lungeemboli i akutmodtagelsen: En virkelighedsundersøgelse (RELAX-PE)

BAGGRUND

PE-diagnostiske strategier Lungeemboli (PE) er en hyppigt mistænkt diagnose på skadestuen (ER) hos patienter med åndenød og/eller brystsmerter, uden at der er identificeret nogen åbenlys årsag. Historisk set krævede PE-diagnose en pulmonal angiografi, en dyr og invasiv procedure med tilhørende sygelighed og endda dødelighed. I løbet af de sidste 25 år er udviklende diagnostiske strategier blevet udviklet og bredt valideret i prospektive multicenter-behandlingsresultater, med det formål at bekræfte eller udelukke diagnosen PE sikkert nok til at undgå at realisere pulmonal angiografi. I dag er PE-diagnose derfor afhængig af diagnostiske strategier, herunder sekventiel evaluering af klinisk sandsynlighed, måling af plasma D-dimer niveauer og oftest CT pulmonal angiogram (CTPA), snarere end en selvstændig test.

Det indledende og væsentlige trin er vurderingen af ​​klinisk sandsynlighed før test, enten ved gestalt eller ved validerede kliniske forudsigelsesregler (Wells-reglen for Geneva-score). Denne indledende evaluering adskiller patienterne i forskellige grupper af PE-prævalens og påvirker dermed direkte de negative og positive prædiktive værdier af de diagnostiske tests, der anvendes i disse patienter.

D-dimer måling Plasma D-dimer måling er blevet grundigt evalueret for udelukkelse af PE hos ambulante patienter. Den diagnostiske anvendelighed af D-dimerer ligger i deres høje følsomhed og dermed deres evne til at udelukke PE, når de er under en vis grænse ("negative D-dimerer") uden yderligere undersøgelser. Faktisk, hos patienter med "ikke-høj" klinisk sandsynlighed (lav og mellemgrupper i en tre kategoriscore eller usandsynlig gruppe i en dikotomisk score), udelukker en meget følsom negativ D-dimer test sikkert PE uden yderligere undersøgelser. Følsomme D-dimer-tests omfatter dem, der udføres ved ELISA-teknikken (median følsomhed 99%; Vidas®, Stratus®, AxSYM®) og ved kvantitative latexmetoder (medianfølsomhed 96%; STA Liatest®, Tinaquant®). Hos patienter med høj klinisk sandsynlighed eller sandsynlig PE vil den negative prædiktive værdi af selv en meget sensitiv D-dimer test være utilstrækkelig til at udelukke PE. D-dimer måling anvendes således ikke hos disse patienter.

Ydeevne af D-dimerer hos ældre patienter Specificiteten af ​​ELISA og kvantitative latex D-dimer-tests for venøs tromboemboli (VTE) er begrænset, og varierer fra 35 til 40 %. Faktisk stiger D-dimerer i forskellige kliniske situationer, herunder cancer, infektions- eller inflammatoriske tilstande, graviditet eller i postoperative perioder, men også med alderen, hvilket fører til reduceret specificitet af testen hos ældre patienter. Med andre ord reduceres sandsynligheden for at få et negativt testresultat, så antallet af patienter, der skal teste (NNT) for at udelukke én PE uden yderligere undersøgelser, er højere. Mens PE faktisk kan udelukkes ved tilstedeværelse af ikke-høj klinisk sandsynlighed og negative D-dimerer hos én ud af 3 ambulante patienter, der møder op på skadestuen med mistanke om PE, kan den udelukkes hos kun én ud af 20 patienter > 80 år . Da de nuværende diagnostiske strategier for PE omfatter billeddannelse (oftest CTPA) hos patienter med positive D-dimerer, fører manglende specificitet af D-dimerer hos ældre til, at en høj andel af disse patienter gennemgår CTPA.

Aldersjusteret D-dimer cut-off Spørgsmålet om en højere D-dimer cut-off hos ældre patienter blev rejst for et årti siden, men undersøgelser bekræfter den potentielle sikkerhed ved en sådan strategi ved retrospektivt at anvende aldersjusterede cut-offs på store potentielle kohorter af konsekutive patienter med mistanke om VTE blev offentliggjort mellem 2010 og 2012 og bekræftede sikkerheden ved at bruge aldersjusterede cut-offs på en samlet population på flere tusinde patienter.

En progressiv aldersjusteret D-dimer cut-off (alder 10 mikrog/l hos patienter > 50 år) blev retrospektivt udledt og valideret i en prøve på 1712 patienter med mistanke om PE. Den retrospektive valideringsundersøgelse viste, at den aldersjusterede cut-off kunne øge antallet af patienter, hvor D-dimer-testen blev anset for negative med omkring 20 %, uden at øge andelen af ​​falsk-negative resultater sammenlignet med standard cut-off. slukket (<500 mikrog/L). Stigningen i det diagnostiske udbytte af D-dimerer var særligt udtalt hos patienter over 80 år, da den aldersjusterede cut-off tillod en stigning i andelen af ​​"negative" D-dimerer fra 9 % til 21 % uden falsk negativt resultat.

Denne progressive aldersjusterede D-dimer cut-off er blevet prospektivt valideret i ADJUST-PE undersøgelsen, et stort multicenter multinationalt (19 centre i Belgien, Frankrig, Holland og Schweiz) ledelsesresultat undersøgelse offentliggjort i begyndelsen af ​​dette år . Alle konsekutive patienter, der kom til skadestuen med klinisk mistænkt PE, blev vurderet ved en sekventiel diagnostisk oparbejdning ved hjælp af klinisk sandsynlighedsvurdering (ved en af ​​de to følgende scores: forenklet, revideret Geneva-score eller to-niveau Wells-score for PE) , højfølsom D-dimer måling (ELISA eller immuno-turbidimetriske assays) og CTPA. Patienter med et D-dimer niveau under deres aldersjusterede cut-off gennemgik ikke yderligere undersøgelser og blev således efterladt uden antikoagulant behandling og fulgt op i en periode på 3 måneder.

ADJUST-PE-studiet omfattede i alt 3346 patienter med mistanke om PE, fra hvilke 22 blev udelukket (D-dimerer ikke udført i 21 og 1 samtykketilbagetrækning), hvilket efterlod 3324 patienter inkluderet til analysen. Undergruppen af ​​særlig interesse var naturligvis patienter med D-dimer-niveauer mellem 500 mikrog/L og deres aldersjusterede cut-off (n=337). Ingen af ​​disse patienter gik tabt til opfølgning, og 6 patienter fik terapeutisk antikoagulering for en anden indikation end VTE. Af de resterende 331 døde 7 og 7 havde mistanke om VTE. Kun én af disse 14 hændelser blev bedømt som bekræftet VTE (nonfatal PE). Den såkaldte "failure-rate" af den alderskorrigerede cut-off var således meget lav på 1/331 (0,3%; 95% CI 0,1%-1,7%), så denne strategi kan betragtes som meget sikker.

I ADJUSt-PE-studiet var det samlede antal patienter ≥ 75 år 766, hvoraf 673 havde ikke-høj klinisk sandsynlighed (87,9%). Blandt disse 673 patienter var andelen af ​​patienter med D-dimer niveauer <500 mikrog/L 43/673 (6,4 %; 95 % CI 4,8 %-8,5 %). Yderligere 157/673 patienter (23,3%) havde D-dimer-niveauer under deres aldersjusterede cut-off. Det betyder, at blandt patienterne ≥ 75 år med mistanke om PE og ikke-høj klinisk sandsynlighed, 200/673 (29,7%; 95% CI 26,4%-33,3%) havde et "negativt" D-dimer resultat, når aldersjusteret cut-off blev brugt. Efter at have ekskluderet 5 af disse patienter, som fik antikoagulering til en anden indikation, oplevede ingen af ​​de resterende 195 patienter bekræftet VTE i løbet af 3 måneders opfølgningen (0,0 %; 95 % CI 0,0 %-1,9 %). Det diagnostiske udbytte af D-dimerer blev således især øget ved at bruge en aldersjusteret cut-off hos patienter ≥ 75 år, da antallet af patienter, der skulle teste for at udelukke én PE faldt fra 16 med konventionel cut-off til 3,4 med alderen -adjusted cut-off, et tal, der svarer til NNT i den generelle befolkning i tidligere undersøgelser.

At øge andelen af ​​patienter, hvor PE kan udelukkes baseret på klinisk sandsynlighedsvurdering og D-dimer-måling uden yderligere test, er særligt interessant for ældre patienter. Faktisk øger den højere forekomst af nyresvigt i denne population den potentielle risiko for kontrast-induceret nefropati relateret til CTPA eller kontraindikerer endda denne test, og ventilation-perfusion lungescanning (som kan udføres hos patienter med alvorlig nyresvigt) giver en høj andel af uafklarede resultater hos ældre patienter. Desuden vil udelukkelse af PE baseret på klinisk sandsynlighed og en simpel blodprøve kunne bidrage til at reducere tidsforbruget på akutmodtagelsen og omkostningerne i forbindelse med PE-diagnostisk oparbejdning. Faktisk havde en tidligere undersøgelse vist, at D-dimer-måling med konventionel cut-off var meget omkostningsbesparende hos patienter under 80 år, men ikke hos patienter over 80 år. Anvendelse af en aldersjusteret D-dimer cut-off øger dramatisk andelen af ​​patienter, hvor PE kan udelukkes, og det er derfor højst sandsynligt, at omkostningerne ved PE-diagnostik i akutmodtagelsen reduceres.