Altersangepasster D-Dimer-Grenzwert zum Ausschluss einer Lungenembolie in der Notaufnahme: Eine Studie zur Auswirkung auf das wirkliche Leben (RELAX-PE)

HINTERGRUND

PE-Diagnosestrategien Lungenembolie (LE) ist eine häufig vermutete Diagnose in der Notaufnahme (ER) bei Patienten mit Kurzatmigkeit und/oder Brustschmerzen ohne erkennbare Ursache. In der Vergangenheit erforderte die PE-Diagnose eine Lungenangiographie, ein kostspieliges und invasives Verfahren mit damit verbundener Morbidität und sogar Mortalität. In den letzten 25 Jahren wurden sich entwickelnde diagnostische Strategien entwickelt und in prospektiven multizentrischen Management-Ergebnisstudien umfassend validiert, mit dem Ziel, die Diagnose von PE sicher genug zu bestätigen oder auszuschließen, um die Durchführung einer Lungenangiographie zu vermeiden. Heutzutage stützt sich die PE-Diagnose daher auf diagnostische Strategien, einschließlich der sequentiellen Bewertung der klinischen Wahrscheinlichkeit, der Messung der Plasma-D-Dimer-Spiegel und meistens der CT-Lungenangiographie (CTPA) und nicht auf einem eigenständigen Test.

Der erste und wesentliche Schritt ist die Bewertung der klinischen Wahrscheinlichkeit vor dem Test, entweder nach Gestalt oder nach validierten klinischen Vorhersageregeln (Wells-Regel des Genfer Scores). Diese anfängliche Bewertung trennt Patienten in verschiedene Gruppen der PE-Prävalenz und beeinflusst somit direkt die negativen und positiven prädiktiven Werte der diagnostischen Tests, die bei diesen Patienten verwendet werden.

D-Dimer-Messung Die Plasma-D-Dimer-Messung wurde zum Ausschluss einer LE bei ambulanten Patienten umfassend evaluiert. Der diagnostische Nutzen von D-Dimeren liegt in ihrer hohen Sensitivität und damit ihrer Fähigkeit, PE unterhalb eines bestimmten Cut-Offs ("negative D-Dimere") ohne weitere Untersuchungen auszuschließen. Bei Patienten mit „nicht hoher“ klinischer Wahrscheinlichkeit (niedrige und mittlere Gruppen in einem Drei-Kategorien-Score oder unwahrscheinliche Gruppe in einem dichotomischen Score) schließt ein hochempfindlicher negativer D-Dimer-Test eine PE ohne zusätzliche Untersuchungen sicher aus. Sensible D-Dimer-Tests umfassen solche, die mit der ELISA-Technik (mittlere Sensitivität 99 %; Vidas®, Stratus®, AxSYM®) und mit quantitativen Latexmethoden (mittlere Sensitivität 96 %; STA Liatest®, Tinaquant®) durchgeführt werden. Bei Patienten mit hoher klinischer Wahrscheinlichkeit oder wahrscheinlicher LE reicht der negative Vorhersagewert selbst eines hochempfindlichen D-Dimer-Tests nicht aus, um eine LE auszuschließen. Die D-Dimer-Messung wird daher bei diesen Patienten nicht verwendet.

Leistung von D-Dimeren bei älteren Patienten Die Spezifität des ELISA und des quantitativen Latex-D-Dimer-Tests für venöse Thromboembolien (VTE) ist begrenzt und reicht von 35 bis 40 %. Tatsächlich nehmen D-Dimere in verschiedenen klinischen Situationen zu, einschließlich Krebs, Infektions- oder Entzündungszuständen, Schwangerschaft oder während postoperativer Phasen, aber auch mit zunehmendem Alter, was zu einer verringerten Spezifität des Tests bei älteren Patienten führt. Mit anderen Worten, die Wahrscheinlichkeit eines negativen Testergebnisses wird verringert, sodass die Anzahl der Patienten, die zum Testen (NNT) zum Ausschluss einer LE ohne weitere Untersuchungen erforderlich sind, höher ist. Während LE bei Vorliegen einer nicht hohen klinischen Wahrscheinlichkeit und negativer D-Dimere bei einem von 3 ambulanten Patienten, die sich mit Verdacht auf LE in der Notaufnahme vorstellen, ausgeschlossen werden kann, kann sie tatsächlich nur bei einem von 20 Patienten > 80 Jahre ausgeschlossen werden . Da aktuelle diagnostische Strategien für PE bei Patienten mit positiven D-Dimeren die Bildgebung (meistens CTPA) umfassen, führt die mangelnde Spezifität von D-Dimeren bei älteren Menschen dazu, dass sich ein hoher Anteil dieser Patienten einer CTPA unterzieht.

Altersangepasster D-Dimer-Grenzwert Die Frage nach einem höheren D-Dimer-Grenzwert bei älteren Patienten wurde vor einem Jahrzehnt aufgeworfen, aber Studien bestätigten die potenzielle Sicherheit einer solchen Strategie, indem sie rückwirkend altersangepasste Grenzwerte zu hoch anwendeten zwischen 2010 und 2012 wurden prospektive Kohorten konsekutiver Patienten mit Verdacht auf VTE veröffentlicht und bestätigten die Sicherheit der Verwendung altersangepasster Grenzwerte bei einer Gesamtpopulation von mehreren tausend Patienten.

Ein progressiver altersangepasster D-Dimer-Grenzwert (Alter x 10 Mikrogramm/L bei Patienten > 50 Jahre) wurde retrospektiv abgeleitet und in einer Stichprobe von 1712 Patienten mit Verdacht auf LE validiert. Die retrospektive Validierungsstudie zeigte, dass der altersangepasste Cut-off die Anzahl der Patienten, bei denen der D-Dimer-Test als negativ eingestuft wurde, um etwa 20 % erhöhen konnte, ohne den Anteil falsch-negativer Ergebnisse im Vergleich zum Standard-Cut-off zu erhöhen. aus (<500 Mikrogramm/L). Die Steigerung der diagnostischen Ausbeute an D-Dimeren war bei Patienten über 80 Jahren besonders ausgeprägt, da der altersangepasste Cut-off eine Erhöhung des Anteils an „negativen“ D-Dimeren von 9 % auf 21 % erlaubte, ohne jeglichen False negatives Ergebnis.

Dieser progressive altersangepasste D-Dimer-Grenzwert wurde prospektiv in der ADJUST-PE-Studie validiert, einer großen multizentrischen multinationalen Management-Ergebnisstudie (19 Zentren in Belgien, Frankreich, den Niederlanden und der Schweiz), die Anfang dieses Jahres veröffentlicht wurde . Alle konsekutiven Patienten, die sich mit klinisch vermuteter LE in der Notaufnahme vorstellten, wurden durch eine sequentielle diagnostische Abklärung mittels klinischer Wahrscheinlichkeitsbewertung (durch einen der beiden folgenden Scores: vereinfachter, revidierter Genfer Score oder der zweistufige Wells-Score für LE) bewertet. , hochempfindliche D-Dimer-Messung (ELISA oder immunturbidimetrische Assays) und CTPA. Patienten mit einem D-Dimer-Spiegel unter ihrem altersangepassten Grenzwert wurden nicht weiter untersucht und wurden daher ohne gerinnungshemmende Behandlung und Nachbeobachtung für einen Zeitraum von 3 Monaten belassen.

Die ADJUST-PE-Studie umfasste insgesamt 3346 Patienten mit Verdacht auf LE, von denen 22 ausgeschlossen wurden (D-Dimere wurden bei 21 nicht durchgeführt und 1 Einwilligungsentzug), sodass 3324 Patienten für die Analyse eingeschlossen blieben. Die Untergruppe von besonderem Interesse waren natürlich Patienten mit D-Dimer-Spiegeln zwischen 500 Mikrogramm/l und ihrem altersangepassten Grenzwert (n=337). Keiner dieser Patienten ging für die Nachsorge verloren und 6 Patienten erhielten eine therapeutische Antikoagulation für eine andere Indikation als VTE. Von den verbleibenden 331 starben 7 und 7 hatten VTE vermutet. Nur eines dieser 14 Ereignisse wurde als bestätigte VTE (nicht tödliche LE) beurteilt. Die sogenannte „Failure-Rate“ des altersadjustierten Cut-Offs war somit mit 1/331 sehr niedrig (0,3 %; 95 %-KI 0,1 %-1,7 %). so dass diese Strategie als sehr sicher angesehen werden kann.

In der ADJUSt-PE-Studie betrug die Gesamtzahl der Patienten ≥ 75 Jahre 766, von denen 673 eine nicht hohe klinische Wahrscheinlichkeit aufwiesen (87,9 %). Unter diesen 673 Patienten betrug der Anteil der Patienten mit D-Dimer-Spiegeln < 500 Mikrogramm/l 43/673 (6,4 %; 95 %-KI 4,8 %–8,5 %). Bei weiteren 157/673 Patienten (23,3 %) lagen die D-Dimer-Spiegel unter ihrem altersangepassten Grenzwert. Dies bedeutet, dass unter den Patienten ≥ 75 Jahre mit Verdacht auf LE und nicht hoher klinischer Wahrscheinlichkeit 200/673 (29,7 %; 95 % KI 26,4 %–33,3 %) hatten ein „negatives“ D-Dimer-Ergebnis, wenn ein altersangepasster Grenzwert verwendet wurde. Nach dem Ausschluss von 5 dieser Patienten, die eine Antikoagulation für eine andere Indikation erhielten, kam es bei keinem der verbleibenden 195 Patienten während der 3-monatigen Nachbeobachtung zu einer bestätigten VTE (0,0 %; 95 % KI 0,0 %–1,9 %). Die diagnostische Aussagekraft von D-Dimeren wurde somit insbesondere durch die Verwendung eines altersangepassten Cut-offs bei Patienten ≥ 75 Jahren erhöht, da die Anzahl der Patienten, die zum Ausschluss einer PE getestet werden mussten, mit zunehmendem Alter von 16 mit konventionellem Cut-off auf 3,4 abnahm -bereinigter Cut-off, eine Zahl, die der NNT in der Allgemeinbevölkerung in früheren Studien entspricht.

Besonders bei älteren Patienten ist es interessant, den Anteil der Patienten zu erhöhen, bei denen eine LE aufgrund klinischer Wahrscheinlichkeitsbewertung und D-Dimer-Messung ohne weitere Testung ausgeschlossen werden kann. In der Tat erhöht die höhere Prävalenz von Nierenversagen in dieser Population das potenzielle Risiko einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie im Zusammenhang mit CTPA oder ist sogar kontraindiziert für diesen Test und einen Beatmungs-Perfusions-Lungenscan (der bei Patienten mit schwerem Nierenversagen durchgeführt werden kann). ein hoher Anteil nicht schlüssiger Ergebnisse bei älteren Patienten. Darüber hinaus könnten der Ausschluss einer LE aufgrund der klinischen Wahrscheinlichkeit und ein einfacher Bluttest dazu beitragen, die in der Notaufnahme verbrachte Zeit und die Kosten der PE-Diagnostik zu reduzieren. Tatsächlich hatte eine frühere Studie gezeigt, dass die D-Dimer-Messung mit herkömmlichem Cut-off bei Patienten unter 80 Jahren sehr kostensparend war, nicht jedoch bei Patienten über 80 Jahren. Die Verwendung eines altersangepassten D-Dimer-Grenzwerts erhöht den Anteil der Patienten, bei denen eine LE ausgeschlossen werden kann, dramatisch und reduziert somit mit hoher Wahrscheinlichkeit die Kosten für die PE-Diagnostik in der Notaufnahme.