Endokriininen kardiomyopatia Cushingin oireyhtymässä: vaste syklisille GMP PDE5:n estäjille (ERGO)
Tutkimus uusista näkemyksistä endokriinisten kardiomyopatioiden uudelleenmuodostumisessa: Syklisen GMP-fosfodiesteraasi 5A:n kroonisen estämisen vasteen intramyokardiaalinen, molekyyli- ja neuroendokriininen arviointi Cushingin oireyhtymässä
Cushingin oireyhtymän (CS) kardiomyopatian patofysiologia on vielä epäselvä, eikä erityistä hoitoa ole osoitettu. On jo osoitettu fosfodiesteraasin tyypin 5A (PDE5A) estämisen positiivinen vaikutus useissa kardiomyopatiamalleissa ja tyypin 2 diabeteksesta johtuvassa endokriinisen kardiomyopatian mallissa. Näillä diabeettista kardiomyopatiaa sairastavilla potilailla osoitettiin sydämen kineettisten, geometristen ja suorituskykyparametrien paranemista ja vyötärön ympärysmitan ambulatorisen mittauksen pienenemistä.
Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka arvioi sydämen uudelleenmuodostumista ja suorituskyvyn muutoksia sekä metabolisia/immunologisia/molekyyliparametreja 5 kuukauden 20 mg Tadalafiili-annoksen jälkeen Cushingin oireyhtymän kardiomyopatiassa. Ehdotetulla tutkimuksella testataan, voisiko fosfodiesteraasi 5A:n estämisestä tulla uusi kohde uusiutumislääkkeille, ja löytää molekyylireittejä, joihin tämä lääkeluokka vaikuttaa, sekä verenkierron markkerien (miRNA) verkoston Cushingin oireyhtymän kardiomyopatian varhaiseen diagnosointiin.
Tutkijat olettavat, että:
- signaalimolekyylit cGMP ja cAMP voisivat olla hypertrofisten/profibroottisten laukaisimien taustalla, jotka liittyvät tähän endokriinisen kardiomyopatian malliin, ja että krooninen PDE5:n esto, joka aktivoi cGMP-signalointireittejä, voisi parantaa sydämen uudelleenmuodostumista CS:n vuoksi;
- PDE5-estämisellä voi olla rooli lipolyyttisessä säätelyssä;
- neuroendokriiniset (esim. natriureettiset peptidit) ja metaboliset markkerit ja kemokiinit (esim. MCP-1, TGF-ß) saattaa liittyä vasemman kammion uusiutumiseen CS:ssä;
- on neuroendokriinisia (esim. natriureettiset peptidit), metaboliset markkerit ja kemokiinit (esim. MCP-1, TGF-ß), jotka liittyvät sydänsairauteen CS:ssä;
- miRNA:n ilmentyminen [miR-208a, 499, 1, 133, 126, 29, 233, 222, 4454] saattaa liittyä vasemman kammion uudelleenmuotoiluun CS:ssä;
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Cushingin oireyhtymän (CS) kardiomyopatian vaikutusmekanismeja ja evoluution etenemistä ei ole vielä selvitetty hyvin, eikä erityistä hoitoa ole tunnistettu. Tutkimuksemme pyrkii karakterisoimaan CS-kardiomyopatiaa mittaamalla sydämen kineettisiä ja suorituskykyparametreja (merkitty sydämen magneettiresonanssikuvaus), fibroosia (T1-kartoitustekniikka). Tutkimuksemme arvioi, voisiko PDE5A:n estämisestä tulla uusi kohde antiremodelling-lääkkeille CS-hoidetuilla potilailla, joille kehittyi sydämen liikakasvu ja/tai diastolinen toimintahäiriö, riippumatta nykyisten ohjeiden mukaisesta CS-hoidosta. Tutkijat selvittävät myös PDE5Ai:n mahdollisia vaikutusmekanismeja: jos se kohdistuu sydänkudokseen suoraan ja samalla myös muilla sekundaarisilla reiteillä (analysoimalla verisuoni-, endoteeli- tai metabolisia markkereita).
Monitieteinen lähestymistapa mahdollistaa kardiovaskulaaristen (NT-ProBNP, TGFb, MCP1) ja metabolisten indeksien, oksidatiivisten stressimerkkien (iNOS, COX2, ROS, RANTES) ja miRNA:iden klusterin tunnistamisen, joiden muunnelmia analysoidaan yhdessä CS-kardiomyopatiaparametrien kanssa, jotka mitataan CMR ja 2D-kaikukardiografia.
Ensisijaisena tavoitteena on arvioida PDE5Ai:n vaikutukset vasemman kammion (LV) uudelleenmuodostukseen (kineettiset ja geometriset parametrit) elokuvien sydämen magneettiresonanssissa (CMR) merkintätekniikalla ja kontrastitehosteella ja/tai 2D-kaikukardiografialla kudosdoppler-kuvauksella ja pilkkulla. seuranta potilailla, joilla on CS-kardiomyopatia
Toissijaiset tavoitteet:
- mitata PDE5Ai:n vaikutus LV-fibroosiin T1-kartoituksen CMR:llä lähtötilanteessa ja PDE5Ai:n annon jälkeen.
- mittaamaan PDE5Ai:n vaikutusta sydämen suorituskykyyn elokuvan CMR:ssä ja 2D-kaikukardiografiassa Tissue Doppler -kuvauksella ja pilkkujäljityksellä lähtötilanteessa ja PDE5Ai:n annon jälkeen.
- mitata verenkierrossa olevien sydän-tulehdus-aineenvaihdunta-endoteliaalisten molekyylimarkkerien vaikutusta PDE5Ai
- mittaamaan vaikutusta luuhun ja kehon koostumukseen
Potilaat seulotaan ajankohtana 0. Seurantakäyntejä tehdään 4 viikon välein hoidon aikana 5 kuukauden ajan ja 1 kuukausi hoidon päättymisen jälkeen.
Diagnostiset toimenpiteet sisältävät:
- fyysinen tutkimus antropometristen parametrien (paino, vyötärön ympärysmitta, lantion ympärysmitta) ja elintoimintojen (verenpaine, syke) mittauksella;
- verinäytteenotto glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnan, maksan, munuaisten, hematopoieettisen ja koagulatiivisen toiminnan, kilpirauhas- ja androgeenihormonien, ACTH:n ja UFC:n, tulehdusparametrien (sytokiinit, monosyyttialapopulaatiot) ja mikroRNA:n arvioimiseksi;
- SF36, FSFI (naisilla), IEFF e IPSS (miehillä) kyselylomakkeet;
- sydäntutkimus, elektrokardiogrammi ja kaikukardiogrammi;
- MOC DEXA:lla;
- magneettiresonanssikuvaus (MRI) kontrastitehostetulla sydämellä: T1-kartoitus sydämen fibroosin arvioimiseksi; merkintä kineettisten parametrien arvioimiseksi (vääntö);
Tämä on pilottitutkimuksen konseptitodistus, jolloin 10 potilasta riittää havaitsemaan PDE5Ai:n vaikutuksen sydämen uusiutumiseen CS-kardiomyopatiassa. Arvioiden mukaan 80 %:n keskeyttäminen tutkimuksesta johtuu CS:n monimutkaisuudesta ja siihen liittyvästä neuropsykiatrisesta osallisuudesta, joten mukaan otetaan 18 CS-potilasta.
Kaikki muuttujat testataan normaalin suhteen. Tilastolliset analyysit suoritetaan SPSS 18.0:lla. Vertailu ennen ja jälkeen hoitoa tehdään ei-parametrisella Wilcoxon-testillä. Tutkijat laskevat χ2-testillä tai Fisher-testillä mitatun vaikutuksen esiintyvyyden luottamusvälin. Korrelaation suoritti Rho di Spearman.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Rome, Italia, 00161
- Elisa Giannetta
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ikä > 18 vuotta;
- potilaat (miehet ja naiset), joilla on aiemmin diagnosoitu Cushingin oireyhtymä (CS), jotka on hoidettu kirurgisesti ja/tai kliinisesti nykyisten ohjeiden mukaisesti, joilla on vakaat CS-taudin parametrit viimeisen kolmen kuukauden aikana ja joilla on samanaikainen sydämen liikakasvu ja/tai diastolinen toimintahäiriö CS-hoidosta riippumatta ja havaitaan 2D-kaikukardiografialla;
- virtsan vapaan kortisolin (UFC) tasot sukupuolen ja iän normaalilla alueella;
- normaali verenpaine tai hallinnassa oleva verenpaine
Poissulkemiskriteerit:
- tiatsolidiinidionien tai spironolaktonin käyttö; nitraatit, doksatsosiini, teratsosiini ja pratsosiini;
- PDE5-estäjien nykyinen tai aikaisempi käyttö (vähintään kahden kuukauden pesu);
- synnynnäinen tai läppäkardiopatia;
- äskettäinen iskeeminen sydänsairaus tai revaskularisaatio sydäninfarktin (MI) jälkeen;
- tadalafiilin käytön vasta-aiheet (yliherkkyys tadalafiilille, nitraattien käyttö, vakavat sydän- ja verisuonihäiriöt, kuten epästabiili angina pectoris tai vaikea sydämen vajaatoiminta, vaikea maksan vajaatoiminta, verenpaine < 90/50 mmHg, viimeaikainen aivohalvaus tai sydäninfarkti ja tunnetut perinnölliset verkkokalvon rappeuttavat sairaudet, kuten kuten retinitis pigmentosa);
- CMR:n vasta-aiheet.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Tadalafiili
Tadalafiili 20 mg suun kautta kerran päivässä 3 kuukauden ajan
|
Tadalafiili 20 mg suun kautta kerran päivässä 3 kuukauden ajan
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vasemman kammion vääntömuutos (°)
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Vasemman kammion vääntömuutos (°) on arvioitu sydämen magneettiresonanssilla
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sydämen rasituksen muutos (σ - pitkittäinen lyhennys: rasitus %)
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Sydämen jännityksen muutos (σ - pituussuuntainen lyhennys: venymä %) arvioituna sydämen magneettiresonanssilla
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Sydänfibroosin kvantifiointi
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Sydänfibroosin kvantifiointi T1-kartoituksella sydämen magneettiresonanssin avulla
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Tulehdukselliset indeksit
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Tulehdusindeksien arviointi (esim.
TGF-beta, MCP1)
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Endoteelifunktiomarkkerien arviointi Endoteelifunktiomarkkerien arviointi
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Endoteelifunktiomarkkerien (esim. ET-1, VEGF) arviointi
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
NT-proBNP
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
NT-proBNP:n arviointi
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Oksidatiivisen stressin merkkiaineiden arviointi
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Oksidatiivisen stressin merkkiaineiden (esim. iNOS, COX2, ROS, P Selectin, ICAM1) arviointi
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
cGMP
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Plasman cGMP-tasojen arviointi
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Korrelaatioanalyysi
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Biokemiallisten parametrien korrelaatio sydämen parametrien kanssa, jotka on arvioitu sydämen magneettiresonanssilla
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Verenkierron mikroRNA:iden arviointi
Aikaikkuna: Perustaso
|
Plasman ja valkosolujen (miR208, 499, 1, 133, 29, 223, 222, 4454) verenkierrossa olevien mikroRNA:iden arviointi ja niiden tasojen korrelaatio tyvivääntöön, venymiseen ja fibroosiin.
|
Perustaso
|
|
Muutokset kiertävissä miRNA:issa
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Verenkierron miRNA:iden muutokset plasmasta ja valkosoluista (miR208, 499, 1, 133, 29, 223, 222, 4454)
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Verenkierron pro-fibroottisten ja pro-inflammatoristen kemokiinien arviointi
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Verenkierron pro-fibroottisten ja pro-inflammatoristen kemokiinien (MCP-1 ja TGF-beta) arviointi ja korrelaatio vääntöön, venymiseen ja fibroosiin
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Kehon koostumus
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
MOC:lla arvioitu kehon koostumuksen parametrien muutos koko kehon DEXA-skannauksella
|
Lähtötilanne ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Elisa Giannetta, MD - Phd, Sapienza University of Rome, Policlinico Umberto I, Department of Experimental Medicine
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Giannetta E, Isidori AM, Galea N, Carbone I, Mandosi E, Vizza CD, Naro F, Morano S, Fedele F, Lenzi A. Chronic Inhibition of cGMP phosphodiesterase 5A improves diabetic cardiomyopathy: a randomized, controlled clinical trial using magnetic resonance imaging with myocardial tagging. Circulation. 2012 May 15;125(19):2323-33. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.063412. Epub 2012 Apr 11.
- Bernardo BC, Weeks KL, Pretorius L, McMullen JR. Molecular distinction between physiological and pathological cardiac hypertrophy: experimental findings and therapeutic strategies. Pharmacol Ther. 2010 Oct;128(1):191-227. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.04.005. Epub 2010 May 12.
- Montgomery RL, Hullinger TG, Semus HM, Dickinson BA, Seto AG, Lynch JM, Stack C, Latimer PA, Olson EN, van Rooij E. Therapeutic inhibition of miR-208a improves cardiac function and survival during heart failure. Circulation. 2011 Oct 4;124(14):1537-47. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.030932. Epub 2011 Sep 6.
- Fichtlscherer S, Zeiher AM, Dimmeler S. Circulating microRNAs: biomarkers or mediators of cardiovascular diseases? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 Nov;31(11):2383-90. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.226696.
- Baseler WA, Thapa D, Jagannathan R, Dabkowski ER, Croston TL, Hollander JM. miR-141 as a regulator of the mitochondrial phosphate carrier (Slc25a3) in the type 1 diabetic heart. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 Dec 15;303(12):C1244-51. doi: 10.1152/ajpcell.00137.2012. Epub 2012 Oct 3.
- De Leo M, Pivonello R, Auriemma RS, Cozzolino A, Vitale P, Simeoli C, De Martino MC, Lombardi G, Colao A. Cardiovascular disease in Cushing's syndrome: heart versus vasculature. Neuroendocrinology. 2010;92 Suppl 1:50-4. doi: 10.1159/000318566. Epub 2010 Sep 10.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Sydänsairaudet
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Sairaus
- Lisämunuaiskuoren hyperfunktio
- Lisämunuaisten sairaudet
- Oireyhtymä
- Kardiomyopatiat
- Cushingin oireyhtymä
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Vasodilataattorit
- Urologiset aineet
- Entsyymin estäjät
- Fosfodiesteraasin estäjät
- Fosfodiesteraasi 5:n estäjät
- Tadalafiili
Muut tutkimustunnusnumerot
- ERGO
- 2015-004497-15 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .