Cardiomiopatia endocrina nella sindrome di Cushing: risposta agli inibitori ciclici della GMP PDE5 (ERGO)

I meccanismi di azione e la progressione evolutiva della cardiomiopatia della sindrome di Cushing (CS) non sono stati ancora ben chiariti e non è stato identificato un trattamento specifico. Il nostro studio si propone di caratterizzare la cardiomiopatia da CS in termini di misurazione dei parametri cinetici e prestazionali cardiaci (tagged Cardiac Magnetic Resonance Imaging), fibrosi (tecnica T1-mapping). Il nostro studio valuterà se l'inibizione della PDE5A potrebbe diventare un nuovo bersaglio per i farmaci antirimodellamento nei pazienti trattati con CS che hanno sviluppato ipertrofia cardiaca e/o disfunzione diastolica indipendentemente dalla cura della CS secondo le attuali linee guida. I ricercatori esploreranno anche i potenziali meccanismi di azione della PDE5Ai: se esercitata direttamente sul tessuto cardiaco e contemporaneamente anche su altre vie secondarie (analizzando marcatori vascolari, endoteliali o metabolici).

Un approccio multidisciplinare consentirà di identificare un cluster di indici cardiovascolari (NT-ProBNP, TGFb, MCP1) e metabolici, marcatori di stress ossidativo (iNOS, COX2, ROS, RANTES) e miRNA, le cui variazioni saranno analizzate insieme ai parametri di cardiomiopatia CS misurati a CMR ed ecocardiografia 2D.

L'obiettivo primario è valutare gli effetti della PDE5Ai sul rimodellamento del ventricolo sinistro (LV) (parametri cinetici e geometrici) alla risonanza magnetica cardiaca cine (CMR) con tecnica di tagging e mezzo di contrasto e/o all'ecocardiografia 2D con Tissue Doppler Imaging e speckle monitoraggio in pazienti con cardiomiopatia CS

Obiettivi secondari:

• per misurare l'effetto di PDE5Ai sulla fibrosi ventricolare sinistra alla CMR con mappatura T1 al basale e dopo la somministrazione di PDE5Ai.
• per misurare l'effetto di PDE5Ai sulle prestazioni cardiache al cine CMR e all'ecocardiografia 2D con Tissue Doppler Imaging e speckle tracking al basale e dopo la somministrazione di PDE5Ai.
• per misurare l'effetto PDE5Ai dei marcatori molecolari cardiaci-infiammatori-metabolici-endoteliali circolanti
• per misurare l'effetto sull'osso e sulla composizione corporea

I pazienti verranno sottoposti a screening al tempo 0. Le visite di follow-up si svolgeranno ogni 4 settimane durante il trattamento per 5 mesi e 1 mese dopo la fine del trattamento.

Le procedure diagnostiche includeranno:

• esame obiettivo con misurazione dei parametri antropometrici (peso, circonferenza vita, circonferenza fianchi) e parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca);
• prelievo di sangue per la valutazione del metabolismo glucidico e lipidico, funzionalità epatica, renale, ematopoietica e coagulativa, ormoni tiroidei e androgeni, ACTH e UFC, parametri infiammatori (citochine, sottopopolazioni di monociti) e microRNA;
• questionari SF36, FSFI (nelle donne), IEFF e IPSS (negli uomini);
• esame cardiaco, elettrocardiogramma ed ecocardiogramma;
• MOC con DEXA;
• risonanza magnetica (MRI) con contrasto cardiaco: mappatura T1 per la valutazione della fibrosi cardiaca; tagging per la valutazione dei parametri cinetici (torsione);

Questo è uno studio pilota proof-of-concept, quindi 10 pazienti sono sufficienti per rilevare l'effetto di PDE5Ai sul rimodellamento cardiaco nella cardiomiopatia da CS. Stimando un abbandono dello studio dell'80% a causa della complessità della CS e del relativo coinvolgimento neuropsichiatrico, verranno arruolati 18 pazienti con CS.

Tutte le variabili saranno testate per la normalità. Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando SPSS 18.0. Il confronto prima e dopo il trattamento sarà effettuato mediante test di Wilcoxon non parametrico. Gli investigatori calcoleranno l'intervallo di confidenza per la prevalenza dell'effetto misurato dal test χ2 o dal test esatto di Fisher. La correlazione è stata eseguita da Rho di Spearman.