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Endokrine Kardiomyopathie beim Cushing-Syndrom: Reaktion auf zyklischen GMP-PDE5-Inhibitor (ERGO)

12. Mai 2023 aktualisiert von: Andrea M. Isidori

Studie zu neuen Erkenntnissen zur Umgestaltung endokriner Kardiomyopathien: Intramyokardiale, molekulare und neuroendokrine Bewertung als Reaktion auf chronische Hemmung der zyklischen GMP-Phosphodiesterase 5A beim Cushing-Syndrom

Die Pathophysiologie der Kardiomyopathie mit Cushing-Syndrom (CS) ist noch unklar und eine spezifische Behandlung ist nicht indiziert. Die positive Wirkung der Hemmung der Phosphodiesterase Typ 5A (PDE5A) konnte bereits in mehreren Modellen der Kardiomyopathie und in einem Modell der endokrinen Kardiomyopathie aufgrund von Typ-2-Diabetes mellitus nachgewiesen werden. Bei diesem Patienten mit diabetischer Kardiomyopathie konnte eine Verbesserung der Herzkinetik, der Geometrie und der Leistungsparameter sowie eine Verringerung der ambulanten Messung des Taillenumfangs nachgewiesen werden.

Dies ist die erste Studie, die den Umbau des Herzens und Leistungsänderungen sowie metabolische/immunologische/molekulare Parameter nach 5-monatiger Einnahme von 20 mg Tadalafil bei Kardiomyopathie mit Cushing-Syndrom untersucht. Die vorgeschlagene Forschung wird testen, ob die Phosphodiesterase-5A-Hemmung ein neues Ziel für Anti-Remodelling-Medikamente werden könnte, und molekulare Pfade entdecken, die von dieser Medikamentenklasse beeinflusst werden, sowie ein Netzwerk zirkulierender Marker (miRNA) für die Frühdiagnose der Cushing-Syndrom-Kardiomyopathie.

Die Forscher gehen davon aus, dass:

  • die Signalmoleküle cGMP und cAMP könnten den hypertrophen/profibrotischen Auslösern im Zusammenhang mit diesem Modell der endokrinen Kardiomyopathie zugrunde liegen und dass eine chronische Hemmung von PDE5, die die cGMP-Signalwege aktiviert, den kardialen Umbau aufgrund von CS verbessern könnte;
  • Die PDE5-Hemmung könnte eine Rolle bei der lipolytischen Regulation spielen;
  • neuroendokrine (z.B. natriuretische Peptide) sowie Stoffwechselmarker und Chemokine (z. B. MCP-1, TGF-ß) könnten mit der linksventrikulären Umgestaltung bei CS zusammenhängen;
  • Es gibt neuroendokrine (z.B. natriuretische Peptide), Stoffwechselmarker und Chemokine (z. B. MCP-1, TGF-ß) im Zusammenhang mit Herzerkrankungen bei CS;
  • Die miRNA-Expression [miR-208a, 499, 1, 133, 126, 29, 233, 222, 4454] könnte mit der linksventrikulären Umgestaltung bei CS zusammenhängen;

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Wirkmechanismen und der evolutionäre Verlauf der Kardiomyopathie mit Cushing-Syndrom (CS) sind noch nicht vollständig geklärt und eine spezifische Behandlung wurde noch nicht identifiziert. Unsere Studie zielt darauf ab, die CS-Kardiomyopathie im Hinblick auf die Messung der Herzkinetik und Leistungsparameter (gekennzeichnet mit kardialer Magnetresonanztomographie) und Fibrose (T1-Mapping-Technik) zu charakterisieren. Unsere Studie wird untersuchen, ob die PDE5A-Hemmung ein neues Ziel für Antiremodellierungsmedikamente bei CS-behandelten Patienten werden könnte, die unabhängig von der CS-Behandlung gemäß den aktuellen Leitlinien eine Herzhypertrophie und/oder eine diastolische Dysfunktion entwickelten. Die Forscher werden auch die potenziellen Wirkmechanismen von PDE5Ai untersuchen: bei direkter Einwirkung auf Herzgewebe und gleichzeitig auch auf anderen sekundären Signalwegen (Analyse von Gefäß-, Endothel- oder Stoffwechselmarkern).

Ein multidisziplinärer Ansatz ermöglicht die Identifizierung eines Clusters von kardiovaskulären (NT-ProBNP, TGFb, MCP1) und metabolischen Indizes, Markern für oxidativen Stress (iNOS, COX2, ROS, RANTES) und miRNAs, deren Variationen zusammen mit den gemessenen CS-Kardiomyopathie-Parametern analysiert werden CMR und 2D-Echokardiographie.

Das Hauptziel besteht darin, die Auswirkungen von PDE5Ai auf die Umgestaltung des linken Ventrikels (LV) (kinetische und geometrische Parameter) bei Cine Cardiac Magnetic Resonance (CMR) mit Tagging-Technik und kontrastverstärktem und/oder bei 2D-Echokardiographie mit Gewebedoppler-Bildgebung und Speckle zu bewerten Tracking bei Patienten mit CS-Kardiomyopathie

Sekundäre Ziele:

  • um die Wirkung von PDE5Ai auf die LV-Fibrose bei T1-Mapping-CMR zu Studienbeginn und nach PDE5Ai-Verabreichung zu messen.
  • um die Wirkung von PDE5Ai auf die Herzleistung bei Cine-CMR und bei der 2D-Echokardiographie mit Gewebedoppler-Bildgebung und Speckle-Verfolgung zu Studienbeginn und nach PDE5Ai-Verabreichung zu messen.
  • um die Wirkung von PDE5Ai auf zirkulierende kardiale, entzündliche, metabolische und endotheliale molekulare Marker zu messen
  • um die Auswirkung auf die Knochen- und Körperzusammensetzung zu messen

Die Patienten werden zum Zeitpunkt 0 untersucht. Nachuntersuchungen finden alle 4 Wochen während der Behandlung für 5 Monate und 1 Monat nach Behandlungsende statt.

Zu den Diagnoseverfahren gehören:

  • körperliche Untersuchung mit Messung anthropometrischer Parameter (Gewicht, Taillenumfang, Hüftumfang) und Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz);
  • Blutentnahme zur Beurteilung des Glukose- und Lipidstoffwechsels, der Leber-, Nieren-, hämatopoetischen und koagulativen Funktion, Schilddrüsen- und Androgenhormone, ACTH und UFC, Entzündungsparameter (Zytokine, Monozyten-Subpopulationen) und microRNA;
  • Fragebögen zu SF36, FSFI (bei Frauen), IEFF und IPSS (bei Männern);
  • Herzuntersuchung, Elektrokardiogramm und Echokardiogramm;
  • MOC mit DEXA;
  • Magnetresonanztomographie (MRT) mit kontrastmittelverstärktem Herzen: T1-Mapping zur Beurteilung der Herzfibrose; Tagging zur Auswertung kinetischer Parameter (Torsion);

Hierbei handelt es sich um eine Proof-of-Concept-Pilotstudie. Dann reichen 10 Patienten aus, um die Wirkung von PDE5Ai auf die kardiale Umgestaltung bei CS-Kardiomyopathie festzustellen. Aufgrund der Komplexität der CS und der damit verbundenen neuropsychiatrischen Beteiligung werden schätzungsweise 80 % der Studie abgebrochen. Es werden 18 CS-Patienten aufgenommen.

Alle Variablen werden auf Normalität getestet. Statistische Analysen werden mit SPSS 18.0 durchgeführt. Der Vergleich vor und nach der Behandlung erfolgt durch einen nichtparametrischen Wilcoxon-Test. Die Forscher berechnen das Konfidenzintervall für die Prävalenz des Effekts, gemessen mit dem χ2-Test oder dem exakten Fisher-Test. Die Korrelation wurde von Rho di Spearman durchgeführt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

18

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Rome, Italien, 00161
        • Elisa Giannetta

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter>18 Jahre;
  • Patienten (Männer und Frauen) mit früherer Diagnose des Cushing-Syndroms (CS), chirurgisch und/oder klinisch behandelt gemäß den aktuellen Leitlinien, mit stabilen Parametern der CS-Erkrankung in den letzten 3 Monaten und mit gleichzeitiger Entwicklung einer Herzhypertrophie und/oder einer diastolischen Dysfunktion unabhängig von der CS-Versorgung und durch 2D-Echokardiographie erkannt;
  • Spiegel des freien Cortisols (UFC) im Urin im normalen Bereich für Geschlecht und Alter;
  • normaler Blutdruck oder kontrollierter Bluthochdruck

Ausschlusskriterien:

  • Verwendung von Thiazolidindionen oder Spironolacton; Nitrate, Doxazosin, Terazosin und Prazosin;
  • aktuelle oder frühere Einnahme von PDE5-Hemmern (Auswaschen nach mindestens zwei Monaten);
  • angeborene oder Herzklappenkardiomyopathie;
  • kürzliche ischämische Herzerkrankung oder Revaskularisation nach einem Myokardinfarkt (MI);
  • Kontraindikationen für die Anwendung von Tadalafil (Überempfindlichkeit gegen Tadalafil, Verwendung von Nitraten, schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabile Angina pectoris oder schwere Herzinsuffizienz, schwere Leberfunktionsstörung, Blutdruck <90/50 mmHg, kürzlich aufgetretener Schlaganfall oder Myokardinfarkt und bekannte erbliche degenerative Netzhauterkrankungen wie z als Retinitis pigmentosa);
  • Kontraindikationen für CMR.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Tadalafil
Tadalafil 20 mg zur oralen Einnahme einmal täglich über einen Zeitraum von 3 Monaten
Arzneimittel: Tadalafil
Tadalafil 20 mg zur oralen Einnahme einmal täglich über einen Zeitraum von 3 Monaten
Andere Namen:
  • Cialis

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der linksventrikulären Torsion (°)
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Änderung der linksventrikulären Torsion (°), bewertet durch kardiale Magnetresonanz
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der Herzbelastung (σ – Längsverkürzung: Belastung %)
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Änderung der Herzbelastung (σ – Längsverkürzung: Belastung %), bewertet durch kardiale Magnetresonanz
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Quantifizierung der Myokardfibrose
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Quantifizierung der Myokardfibrose, bewertet mit T1-Kartierung mittels kardialer Magnetresonanz
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Entzündungsindizes
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Beurteilung von Entzündungsindizes (z.B. TGF-beta, MCP1)
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Beurteilung von Endothelfunktionsmarkern Beurteilung von Endothelfunktionsmarkern
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Beurteilung von Endothelfunktionsmarkern (z. B. ET-1, VEGF)
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
NT-proBNP
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Beurteilung von NT-proBNP
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Bewertung von Markern für oxidativen Stress
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Bewertung von Markern für oxidativen Stress (z. B. iNOS, COX2, ROS, P Selectin, ICAM1)
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
cGMP
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Beurteilung der cGMP-Plasmaspiegel
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Korrelationsanalyse
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Korrelation biochemischer Parameter mit kardialen Parametern, die mittels kardialer Magnetresonanz ermittelt wurden
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Bewertung zirkulierender microRNAs
Zeitfenster: Grundlinie
Bewertung zirkulierender microRNAs aus Plasma und weißen Blutkörperchen (miR208, 499, 1, 133, 29, 223, 222, 4454) und Korrelation ihrer Spiegel mit Basaltorsion, Belastung und Fibrose.
Grundlinie
Veränderungen zirkulierender miRNAs
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Veränderungen zirkulierender miRNAs aus Plasma und weißen Blutkörperchen (miR208, 499, 1, 133, 29, 223, 222, 4454)
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Beurteilung zirkulierender profibrotischer und proinflammatorischer Chemokine
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Bewertung zirkulierender profibrotischer und proinflammatorischer Chemokine (MCP-1 und TGF-beta) und Korrelation zu Torsion, Belastung und Fibrose
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Körperzusammensetzung
Zeitfenster: Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung
Änderung der Parameter der Körperzusammensetzung, bewertet durch MOC mit Ganzkörper-DEXA-Scan
Ausgangswert und 3 Monate nach der Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Andrea M. Isidori

Ermittler

  • Hauptermittler: Elisa Giannetta, MD - Phd, Sapienza University of Rome, Policlinico Umberto I, Department of Experimental Medicine

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Juli 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. November 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. November 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

20. November 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. Mai 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. Mai 2023

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ERGO
  • 2015-004497-15 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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