AZD1775 (Adavosertib) Plus MEDI4736 (Durvalumab) turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen.
2. Miehet ja naiset ≥18-vuotiaat.
3. Paino ≥ 30 kg.
4. Histologinen vahvistus kiinteästä kasvaimesta, lukuun ottamatta lymfoomaa, joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa.
5. Mitattavissa oleva tai ei-mitattava sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1.

7. Lähtötason laboratorioarvot 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeiden saamista (ilman verensiirtoa):

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobiini (HgB) ≥9 g/dl
   • Verihiutaleet ≥100 000/μl
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN).
   • Seerumin bilirubiini normaalirajoissa (WNL) tai ≤ 1,5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN ja suora bilirubiini WNL potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettuna.
8. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka suostuvat käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä 2 viikkoa ennen tutkimusta ja 1 kuukauden ajan viimeisen AZD1775-annoksen (adavosertibi) jälkeen tai 3 kuukautta viimeisen MEDI4736-annoksen (durvalumabi) jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhemmin , jotka eivät imetä ja joiden seerumin tai virtsan raskaustesti on negatiivinen 3 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
9. Miespotilaiden on suostuttava käyttämään vähintään yhtä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymuotoa tutkimuksen ajan ja kolmen kuukauden ajan viimeisen AZD1775 (adavosertibi) ja MEDI4736 (durvalumabi) annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhempi.
10. Arvioitu elinajanodote ≥ 12 viikkoa.
11. Valmis antamaan suostumuksen biologisten näytteiden, mukaan lukien kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) ja arkistoiduista diagnostisista näytteistä saatujen lohkojen tai objektilasien keräämiseen, tai tuoreen kasvainbiopsian (jos arkistoa ei ole saatavilla) analyyseja varten.
12. Halu ja kyky noudattaa opiskelu- ja seurantamenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
2. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
3. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen interventiotutkimukseen.
4. Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen tai tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 28 päivän tai 5 puoliintumisajan aikana sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
5. Suuret kirurgiset toimenpiteet (tutkijan määrittelemällä tavalla) ≤28 päivää tutkimushoidon aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet (tutkijan määrittelemällä tavalla) ≤7 päivää. Port-a-Cathin sijoittamisen jälkeen ei vaadita odotusaikaa. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
6. Palliatiivinen sädehoito päättyi ≤ 7 päivää ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
7. Mitään muuta syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, hormonaalinen syövän vastainen sädehoito [paitsi palliatiivinen paikallinen sädehoito]), biologista hoitoa tai muuta uutta lääkettä ei sallita, kun potilas saa tutkimuslääkitystä. Potilaat, jotka ovat saaneet luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogiahoitoa yli 6 kuukautta, voivat osallistua tutkimukseen ja voivat jatkaa tätä hoitoa tutkimuksen aikana.
8. Mikä tahansa ratkaisematon NCI CTCAE Grade >1 toksisuus aikaisemmasta hoidosta (paitsi hiustenlähtö tai anoreksia). Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan AZD1775- (adavosertibi)- tai MEDI4736- (durvalumabi)-hoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan Medical Monitorin kanssa kuultuaan.
9. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkettä.
10. Aivometastaasit tai selkäytimen kompressio, ellei potilas ole vakaa (oireeton, ei merkkejä uusista tai uusista aivometastaaseista) ja ei steroideja vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Sädehoidon ja/tai leikkauksen jälkeen potilaiden, joilla on aivometastaaseja, on odotettava 4 viikkoa toimenpiteen jälkeen, ja heidän on vahvistettava stabiilisuus kuvantamisella ennen ilmoittautumista. Potilaille, joilla epäillään aivometastaaseja seulonnassa, tulee tehdä aivojen CT/MRI ennen tutkimukseen tuloa. Aivometastaaseja ei kirjata RECIST-kohdeleesioiksi (TL) lähtötasolla.
11. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
12. Interventiota vaativa askites (esim. paracenteesin tai Tenckhoff-katetrin tarve).
13. Primaarisen immuunipuutoksen historia.
14. Tuberkuloosin historia.
15. Elinsiirto, joka edellyttää immunosuppressiivisen hoidon käyttöä.
16. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematous; sarkoidoosioireyhtymä tai Wegnerin oireyhtymä; Gravesin tauti; nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.). Seuraavat ovat poikkeuksia tästä kriteeristä: vitiligo tai hiustenlähtö, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvauksella, krooninen ihosairaus, joka ei vaadi hoitoa, potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan Medical Monitorin kuulemisen jälkeen, potilaat, joilla keliakia on hallinnassa pelkällä ruokavaliolla.
17. Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana: epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, akuutti sydäninfarkti, NYHA:n määrittelemä sydämen vajaatoiminta ≥ 2, johtumishäiriö, jota ei ole saatu hallintaan tahdistimella tai lääkkeillä, merkittävät kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt (potilaat krooninen eteisvärinä ilman muita sydämen poikkeavuuksia ovat tukikelpoisia), Torsades de pointes -historia, ellei kaikkia Torsadeen aiheuttaneita riskitekijöitä ole korjattu.
18. Hallitsematon verenpainetauti.
19. Interstitiaalinen keuhkosairaus.
20. Tunnetut aktiiviset syövät.
21. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (erityisesti QTc laskettuna Friderician kaavalla [QTcF]) > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla 3 EKG:stä, jotka tehtiin 2–5 minuutin sisällä tutkimukseen tulon yhteydessä, tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
22. Tunnettu vakava aktiivinen infektio tutkimukseen tullessa.
23. Vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli viimeisen 12 kuukauden aikana.
24. Raskaana oleva tai imettävä.
25. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto.
26. Psyykkiset sairaudet tai sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
27. Hyväksytyn hoidon käyttö (esim. kemoterapia, kohdennettu hoito, biologinen hoito tai monoklonaalinen vasta-aine [mAb]) ≤ 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos tähän kriteeriin liittyy kysymyksiä, voidaan vaatia pidempää poistumisaikaa Medical Monitorin kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
28. Nykyinen tai aikaisempi WEE-1-estäjän tai minkä tahansa immunosuppressiivisen lääkkeen käyttö (esim. anti-PDL1, anti-PD1 tai aikaisemmat soluja tuhoavat hoidot, kuten alemtutsumabi, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20 jne.) ≤ 14 päivää ennen ensimmäistä MEDI4736-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio), systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa. Huomaa: Tämä ei sisällä kortikosteroidien käyttöä osana antiemeettistä ehkäisyä tai hoitoa AZD1775:n (adavosertibin) annostelun yhteydessä tai steroidien käyttöä esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
29. Mikä tahansa tunnettu allergia, yliherkkyys tai vasta-aihe tutkimuslääkkeen AZD1775 (adavosertibi) tai MEDI4736 (durvalumabi) aineosille tai jollekin niiden apuaineelle tai kortikosteroideille.
30. Aiempi satunnaistaminen aikaisemmassa MEDI4736 (durvalumabi) kliinisessä tutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.
31. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto ≤ 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
32. Reseptilääkkeet tai reseptivapaat lääkkeet tai muut tuotteet, joiden tiedetään olevan herkkiä CYP3A4-substraateille tai CYP3A4-substraateille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi tai jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, joita ei voida keskeyttää 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää ja pidätettynä koko tutkimuksen ajan, kunnes 2 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
33. Yrttivalmisteiden käyttö on lopetettava 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
34. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, kuten aktiivinen verenvuotodiateesi (tutkijan arvioiden mukaan), tai positiivinen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) ja/tai hepatiitti C -viruksen (HCV) suhteen.
35. Ei-leukosyyttinen kokoverensiirto 120 päivän sisällä geneettisen näytteen keräämisestä.