Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af AZD1775 (Adavosertib) Plus MEDI4736 (Durvalumab) hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give informeret samtykke.
2. Mænd og kvinder ≥18 år.
3. Vægt ≥ 30 kg.
4. Histologisk bekræftelse af en solid tumor, ekskl. lymfom, refraktær over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke eksisterer et standardbehandlingsregime.
5. Målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.

7. Baseline laboratorieværdier inden for 7 dage før modtagelse af undersøgelsesmedicin (uden transfusionsstøtte):

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
   • Hæmoglobin (HgB) ≥9 g/dL
   • Blodplader ≥100.000/μL
   • Alanin Aminotransferase (ALT) og Aspartat Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN).
   • Serumbilirubin inden for normale grænser (WNL) eller ≤ 1,5 x ULN hos patienter med levermetastaser; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden.
8. Fertile kvinder i den fødedygtige alder, som accepterer at bruge passende præventionsforanstaltninger fra 2 uger før undersøgelsen og indtil 1 måned efter den sidste dosis af AZD1775 (adavosertib) eller 3 måneder efter den sidste dosis af MEDI4736 (durvalumab), alt efter hvad der er senere , som ikke ammer, og som har en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage før start af studiebehandling.
9. Mandlige patienter skal acceptere at bruge mindst én medicinsk acceptabel form for prævention i hele undersøgelsens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis af AZD1775 (adavosertib) og MEDI4736 (durvalumab), alt efter hvad der er senere.
10. Forventet forventet levetid ≥ 12 uger.
11. Villig til at give samtykke til indsamling af biologiske prøver, herunder cirkulerende tumor-DNA (ctDNA), og blokeringer eller objektglas fra arkivdiagnostiske prøver eller frisk tumorbiopsi (hvis arkiv ikke er tilgængeligt) til analyser.
12. Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
2. Tidligere tilmelding til denne undersøgelse.
3. Samtidig optagelse i et andet interventionelt klinisk studie.
4. Deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse eller undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
5. Større kirurgiske indgreb (som defineret af investigator) ≤28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske procedurer (som defineret af investigator) ≤7 dage. Der kræves ingen ventetid efter Port-a-Cath-placering. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
6. Palliativ strålebehandling afsluttet ≤ 7 dage før start af studiemedicin.
7. Ingen anden kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, hormonal strålebehandling mod kræft [bortset fra palliativ lokal strålebehandling]), biologisk terapi eller andet nyt middel er tilladt, mens patienten modtager undersøgelsesmedicin. Patienter i behandling med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analog behandling i mere end 6 måneder får adgang til undersøgelsen og kan fortsætte denne behandling under undersøgelsen.
8. Enhver uafklaret NCI CTCAE Grade >1 toksicitet fra tidligere behandling (undtagen alopeci eller anoreksi). Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med AZD1775 (adavosertib) eller MEDI4736 (durvalumab), kan inkluderes efter konsultation med den medicinske monitor.
9. Manglende evne til at sluge oral medicin.
10. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre patienten er stabil (asymptomatisk, ingen tegn på nye eller nye hjernemetastaser) og ikke har steroider i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling. Efter strålebehandling og/eller operation skal patienter med hjernemetastaser vente 4 uger efter indgrebet og skal bekræfte stabilitet med billeddiagnostik før indskrivning. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en CT/MRI af hjernen inden studiestart. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST mållæsioner (TL) ved baseline.
11. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
12. Ascites, der kræver intervention (f.eks. behov for paracentese eller Tenckhoff-kateter).
13. Anamnese med primær immundefekt.
14. Tuberkuloses historie.
15. Organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv behandling.
16. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematous; sarkoidosesyndrom eller Wegners syndrom; Graves sygdom; reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: vitiligo eller alopeci, hypothyroidisme stabil på hormonudskiftning, kronisk hudlidelse, der ikke kræver behandling, patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes efter konsultation med Medical Monitor, patienter med cøliaki kontrolleret ved diæt alene.
17. Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder: ustabil angina pectoris, kongestivt hjertesvigt, akut myokardieinfarkt, hjertesvigt ≥ 2 defineret af NYHA, ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin, signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter) med kronisk frekvenskontrolleret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede), historie med Torsades de pointes, medmindre alle risikofaktorer, der bidrog til Torsades, er blevet korrigeret.
18. Ukontrolleret hypertension.
19. Interstitiel lungesygdom.
20. Kendte aktive kræftformer.
21. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (specifikt QTc beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen [QTcF]) > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder fra 3 EKG'er udført med 2-5 minutters mellemrum ved undersøgelsens start eller medfødt lang QT-syndrom.
22. Kendt alvorlig aktiv infektion ved studiestart.
23. Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré inden for de seneste 12 måneder.
24. Gravid eller ammende.
25. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
26. Psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
27. Brug af godkendt behandling (f.eks. kemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller monoklonalt antistof [mAb]) ≤ 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der er spørgsmål vedrørende dette kriterium, kan en længere udvaskningsperiode være påkrævet efter drøftelse med Lægemonitoren.
28. Nuværende eller tidligere brug af WEE-1-hæmmer eller enhver immunsuppressiv medicin (f. anti-PDL1, anti-PD1 eller tidligere celledepleterende behandlinger såsom alemtuzumab, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20 osv.) ≤ 14 dage før den første dosis MEDI4736. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion), systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Bemærk venligst: Dette inkluderer ikke brug af kortikosteroider som en del af antiemetisk profylakse eller behandling i forhold til AZD1775 (adavosertib) dosering eller steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
29. Enhver kendt allergi, overfølsomhed eller kontraindikation over for komponenterne i undersøgelseslægemidlet AZD1775 (adavosertib) eller MEDI4736 (durvalumab) eller ethvert af deres hjælpestoffer eller over for kortikosteroider.
30. Forudgående randomisering i et tidligere MEDI4736 (durvalumab) klinisk studie uanset tildeling af behandlingsarm.
31. Modtagelse af levende svækket vaccine ≤ 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
32. Receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler eller andre produkter, der vides at være følsomme over for CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, eller at være moderate til stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres 2 uger før den første dag af undersøgelseslægemidlet dosering og tilbageholdt under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
33. Urtepræparater skal stoppes 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
34. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, såsom aktive blødende diateser (som vurderet af investigator), eller positive for immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) og/eller hepatitis C-virus (HCV).
35. Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter genetisk prøvetagning.