Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika AZD1775 (Adavosertib) Plus MEDI4736 (Durvalumab) u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný dát informovaný souhlas.
2. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
3. Hmotnost ≥ 30 kg.
4. Histologické potvrzení solidního nádoru, vyjma lymfomu, refrakterního na standardní terapii nebo pro který neexistuje standardní režim péče.
5. Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Základní laboratorní hodnoty během 7 dnů před podáním studovaných léků (bez podpory transfuzí):

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin (HgB) ≥9 g/dl
   • Krevní destičky ≥100 000/μL
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN).
   • Sérový bilirubin v normálních mezích (WNL) nebo ≤ 1,5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem WNL u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min podle výpočtu Cockcroft-Gaultovou metodou.
8. Plodné ženy ve fertilním věku, které souhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření od 2 týdnů před studií a do 1 měsíce po poslední dávce AZD1775 (adavosertib) nebo 3 měsíce po poslední dávce MEDI4736 (durvalumab), podle toho, co nastane později , které nekojí a které mají negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před zahájením studijní léčby.
9. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním alespoň jedné lékařsky přijatelné formy antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce AZD1775 (adavosertib) a MEDI4736 (durvalumab), podle toho, co nastane později.
10. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.
11. Ochota poskytnout souhlas s odběrem biologických vzorků včetně cirkulující nádorové DNA (ctDNA) a bloků nebo sklíček z archivních diagnostických vzorků nebo čerstvé biopsie nádoru (pokud archivace není k dispozici) pro analýzy.
12. Ochota a schopnost dodržovat studijní a navazující postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
2. Předchozí zápis do tohoto studia.
3. Souběžné zařazení do jiné intervenční klinické studie.
4. Účast v jiné intervenční klinické studii nebo studii s hodnoceným přípravkem během posledních 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
5. Velké chirurgické zákroky (jak je definováno zkoušejícím) ≤28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky (jak je definováno zkoušejícím) ≤7 dnů. Po umístění Port-a-Cath není vyžadována žádná čekací doba. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
6. Paliativní radiační terapie dokončená ≤ 7 dní před zahájením podávání studovaných léků.
7. Žádná jiná protirakovinná terapie (chemoterapie, imunoterapie, hormonální protirakovinná radioterapie [s výjimkou paliativní lokální radioterapie]), biologická terapie nebo jiná nová látka není povolena, dokud pacient dostává studijní medikaci. Pacientům na léčbě analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) po dobu delší než 6 měsíců je umožněn vstup do studie a mohou v této léčbě během studie pokračovat.
8. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně >1 z předchozí léčby (kromě alopecie nebo anorexie). Po konzultaci s Medical Monitor mohou být zařazeni pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že budou exacerbováni léčbou AZD1775 (adavosertib) nebo MEDI4736 (durvalumab).
9. Neschopnost spolknout perorální léky.
10. Mozkové metastázy nebo komprese míchy, pokud není pacient stabilní (asymptomatický, bez známek nových nebo vznikajících mozkových metastáz) a bez steroidů po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby. Po radioterapii a/nebo chirurgickém zákroku musí pacienti s mozkovými metastázami počkat 4 týdny po zákroku a před zařazením musí potvrdit stabilitu zobrazením. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli před vstupem do studie podstoupit CT/MRI mozku. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST (TL).
11. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
12. Ascites vyžadující zásah (např. potřeba paracentézy nebo Tenckhoffova katétru).
13. Primární imunodeficience v anamnéze.
14. Historie tuberkulózy.
15. Transplantace orgánu, která vyžaduje použití imunosupresivní léčby.
16. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova nemoc], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erytematózní; syndrom sarkoidózy nebo Wegnerův syndrom; Graveova nemoc; revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Výjimky z tohoto kritéria jsou: vitiligo nebo alopecie, hypotyreóza stabilní po hormonální substituci, chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje léčbu, pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni po konzultaci s Medical Monitor, pacienti s celiakií pod kontrolou samotnou dietou.
17. Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců: nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání ≥ 2 definované podle NYHA, abnormalita vedení nekontrolovaná kardiostimulátorem nebo léky, významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (pacienti s chronickou frekvenčně řízenou fibrilací síní v nepřítomnosti jiných srdečních abnormalit jsou vhodné), Torsades de pointes v anamnéze, pokud nebyly opraveny všechny rizikové faktory, které přispěly k Torsades.
18. Nekontrolovaná hypertenze.
19. Intersticiální plicní onemocnění.
20. Známé aktivní rakoviny.
21. Průměrný klidový korigovaný QT interval (konkrétně QTc vypočtený pomocí Fridericia vzorce [QTcF]) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy ze 3 EKG provedených v intervalu 2-5 minut při vstupu do studie nebo vrozeného syndromu dlouhého QT.
22. Známá vážná aktivní infekce při vstupu do studie.
23. Závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem během posledních 12 měsíců.
24. Těhotné nebo kojící.
25. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.
26. Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
27. Použití schválené léčby (např. chemoterapie, cílená terapie, biologická terapie nebo monoklonální protilátka [mAb]) ≤ 21 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud se vyskytnou otázky týkající se tohoto kritéria, může být po projednání s lékařským monitorem vyžadována delší doba pro vymývání.
28. Současné nebo předchozí užívání inhibitoru WEE-1 nebo jakékoli imunosupresivní medikace (např. anti-PDL1, anti-PD1 nebo předchozí terapie deplecí buněk, jako je alemtuzumab, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20 atd.) ≤ 14 dní před první dávkou MEDI4736. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce), systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Upozornění: Toto nezahrnuje použití kortikosteroidů jako součásti antiemetické profylaxe nebo léčby v souvislosti s dávkováním AZD1775 (adavosertib) nebo steroidů jako premedikace u reakcí z přecitlivělosti (např. premedikace na CT vyšetření).
29. Jakákoli známá alergie, přecitlivělost nebo kontraindikace na složky studovaného léku AZD1775 (adavosertib) nebo MEDI4736 (durvalumab) nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku nebo na kortikosteroidy.
30. Předchozí randomizace v předchozí klinické studii MEDI4736 (durvalumab) bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.
31. Příjem živé atenuované vakcíny ≤ 30 dní před první dávkou studovaného léku. Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
32. Léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o kterých je známo, že jsou citlivé na substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem nebo jsou středně silnými až silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, které nelze přerušit 2 týdny před prvním dnem podávání studovaného léku dávkování a pozastaveno v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva.
33. Bylinné přípravky musí být vysazeny 7 dní před první dávkou studovaného léku.
34. Jakékoli známky závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako jsou aktivní krvácivé diatézy (podle posouzení zkoušejícího) nebo pozitivní na virus imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a/nebo virus hepatitidy C (HCV).
35. Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od odběru genetického vzorku.